1995 年度実績報告書

神経細胞死における一酸化窒素の役割と保護因子による制御

研究課題

研究課題/領域番号	07457539
研究種目	一般研究(B)
研究機関	京都大学
研究代表者	赤池昭紀京都大学, 薬学部, 教授 (80135558)
研究分担者	前田武彦京都大学, 薬学部, 助手 (50271010)
キーワード	アセチルコリン / α-ブンガロトキシン / 一酸化窒素 / グルタミン酸 / 細胞死 / 大脳皮質 / ニコチン / ニューロン
研究概要	大脳皮質における一酸化窒素(NO)神経毒性の機序を明らかにし、さらに、NOを介するグルタミン酸神経毒性に対するニコチン性アセチルコリン系の神経保護作用を明らかにする目的で、ラット胎仔由来培養大脳皮質ニューロンを用いた研究を行った。グルタミン酸やN-methyl-D-aspartate(NMDA)などの興奮性アミノ酸、および、S-nitrosocysteine(SNOC)などのNOドナーの短時間投与により、遅延性神経細胞死が誘発された。興奮性アミノ酸の神経毒性はNMDA受容体拮抗薬およびNO合成酵素阻害薬より抑制された。さらに、種々の検討を行った結果、NMDA受容体刺激により生成するNOは活性酸素と反応して過酸化亜硝酸アニオンを生成することにより神経細胞死を誘発することを示唆する知見が得られた。ニコチンの前投与によりグルタミン酸神経毒性は濃度依存的に抑制された。ニコチンの神経保護作用はヘキサメトニウム、メカミラミン、α-ブンガロトキシンなどのニコチン受容体遮断薬により拮抗された。さらに、中枢型ニコチン受容体サブタイプの一つのα7neuronal受容体の選択的アゴニストである3-(2,4)-dimethoxybenzylidine anabseine(DMXB)もニコチンと同様にグルタミン酸神経毒性を抑制した。DMXBの神経保護作用もヘキサメトニウム、α-ブンガロトキシンにより拮抗された。ニコチンおよびDMXBはカルシウム・イオノフォアのイオノマイシンにより誘発される神経毒性に対しても保護作用を発現した。一方、これらのニコチン受容体アゴニストはSNOCなどのNOドナーにより誘発される神経毒性には作用を示さなかった。以上の結果は、NMDA受容体刺激により誘発される神経細胞死にはNOと活性酸素の反応により惹起されるラジカル連鎖反応が重要な役割を果たすこと、および、α7neuronal受容体を介するNO産生の抑制作用によりニコチンがグルタミン酸神経毒性を抑制することを示唆する。

研究成果
(8件)

すべてその他

すべて文献書誌 (8件)

[文献書誌] Ueda, M. et al.: "Alpha2-adrenoceptor-mediated inhibition of capsaicin-evoked release of glutamate from rat spinal dorsal horn slices." Neuroscience Letters. 188. 137-139 (1995)
[文献書誌] Shimohama, S.: "Glutmate-induced antigenic changes of phospholipase C-δ in cultured cortical neurons." J. Neuroscience Research. 41. 418-426 (1995)
[文献書誌] Maeda, T. et al.: "Patch sensor detection of glutamate release evoked by a single electrical shock." Neuron. 15. 253-257 (1995)
[文献書誌] Kikuchi, M. et al.: "Protective action of zinc against glutamate neurotoxicity in cultured retinal neurons." Investigative Ophthalmology and Visual Science. 36. 2084-2053 (1995)
[文献書誌] Sawada, H. et al.: "Methylphenylpyridium ion(MPP^+)enhances glutamate-induced cytotoxicity against dopaminergic neurons in cultured rat mesencehpalon." J. Neurosci. Research. 43. 55-62 (1996)
[文献書誌] Shimohama, S. et al.: "Dual actions of nitric oxide in N-methyl-D-aspartate receptor-mediated neurotoxicity in the cultured retinal neurons" Annals of the New York Academy of Sciences. 777. 356-361 (1996)
[文献書誌] 赤池昭紀: "最新医学からのアプローチ第12巻NO、第4章-2NOによる細胞の保護と死" メジカルレビュー社、東京都, 194(12) (1996)
[文献書誌] 赤池昭紀: "NO研究の最前線、第3章-3神経細胞死とNO" 羊土社、東京都, 145(5) (1996)

1995 年度 実績報告書

神経細胞死における一酸化窒素の役割と保護因子による制御

研究代表者

赤池 昭紀 京都大学, 薬学部, 教授 (80135558)

研究成果

[文献書誌] Ueda, M. et al.: "Alpha2-adrenoceptor-mediated inhibition of capsaicin-evoked release of glutamate from rat spinal dorsal horn slices." Neuroscience Letters. 188. 137-139 (1995)

[文献書誌] Shimohama, S.: "Glutmate-induced antigenic changes of phospholipase C-δ in cultured cortical neurons." J. Neuroscience Research. 41. 418-426 (1995)

[文献書誌] Maeda, T. et al.: "Patch sensor detection of glutamate release evoked by a single electrical shock." Neuron. 15. 253-257 (1995)

[文献書誌] Kikuchi, M. et al.: "Protective action of zinc against glutamate neurotoxicity in cultured retinal neurons." Investigative Ophthalmology and Visual Science. 36. 2084-2053 (1995)

[文献書誌] Sawada, H. et al.: "Methylphenylpyridium ion(MPP^+)enhances glutamate-induced cytotoxicity against dopaminergic neurons in cultured rat mesencehpalon." J. Neurosci. Research. 43. 55-62 (1996)

[文献書誌] Shimohama, S. et al.: "Dual actions of nitric oxide in N-methyl-D-aspartate receptor-mediated neurotoxicity in the cultured retinal neurons" Annals of the New York Academy of Sciences. 777. 356-361 (1996)

[文献書誌] 赤池 昭紀: "最新医学からのアプローチ第12巻NO、第4章-2NOによる細胞の保護と死" メジカルレビュー社、東京都, 194(12) (1996)

[文献書誌] 赤池 昭紀: "NO研究の最前線、第3章-3神経細胞死とNO" 羊土社、東京都, 145(5) (1996)

1995 年度実績報告書

赤池昭紀京都大学, 薬学部, 教授 (80135558)

[文献書誌] 赤池昭紀: "最新医学からのアプローチ第12巻NO、第4章-2NOによる細胞の保護と死" メジカルレビュー社、東京都, 194(12) (1996)

[文献書誌] 赤池昭紀: "NO研究の最前線、第3章-3神経細胞死とNO" 羊土社、東京都, 145(5) (1996)