| 研究課題/領域番号 |
07457548
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| 研究種目 |
一般研究(B)
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
橋本 祐一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (90164798)
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| 研究分担者 |
森崎 尚子 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (00092354)
白井 隆一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (80183838)
岩崎 成夫 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (00013326)
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| キーワード | 腫瘍壊死因子 / フタルイミド / サリドマイド / 生物応答調節剤 |
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| 研究概要 |
1.サリドマイドの持つ腫瘍壊死因子(TNF)-αの生産調節活性にかかわる構造要因を探った結果、構造的により単純なN-アルキルフタルイミド誘導体のいくつかに、サリドマイドに優る活性を見いだした。
2.ベンジルフタルイミド誘導体に腫瘍壊死因子(TNF)-αの生産調節活性を見いだし、その構造活性相関を解析した。その結果、フッ素原子を導入した化合物、FP2P-00、が極めて低い濃度でサリドマイドに勝る活性を示すことを見いだした。
3.フェニルフタルイミド誘導体に腫瘍壊死因子(TNF)-αの生産調節活性を見いだし、その構造活性相関を解析した。その結果、電子吸引基の導入が活性を増強し、電子供与基の導入が活性を低減すること、オルト位へのイソプロピル基の導入が活性を大きく増強するという一般則を見いだした。
4.1-3項の新規化合物およびサリドマイドについて、その腫瘍壊死因子(TNF)-αの生産調節活性発現のメカニズムを探るために、既知のTNF-α生産阻害剤との相互作用を薬理学的に解析した。また、TNF-α生産を蛋白質レベルのみならず、そのメッセージのレベルでも解析した。その結果、すべてのフタルイミド系化合物のTNF-α生産に及ぼす作用は、少なくとも、(1)遺伝子発現に対する作用のみでは説明できず、(2)TNF-α前駆体の膜からの切り出しの過程には関与していないこと、を明らかにした。
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