| 研究課題/領域番号 |
07457548
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医薬分子機能学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
橋本 祐一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)
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| 研究分担者 |
森崎 尚子 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (00092354)
白井 隆一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (80183838)
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| 研究期間 (年度) |
1995 – 1997
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| キーワード | 腫瘍壊死因子 / フタルイミド / サイトカイン / サリドマイド / 細胞種 / 生物学的応答調節剤 / 光学活性依存性 / 2方向性調節 |
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| 研究概要 |
1990年代以降、サリドマイドのTNF-α生産調節活性に基づく数々の対難病薬としての有効性が大きな注目を浴びる中で、再びサリドマイド奇形児の発生を見ることもあり、催奇形性なきニューサリドマイドの創製が強く望まれている。本研究はこのために計画立案・実行したもので、大旨以下の成果を得た。
1.サリドマイドのTNF-α生産調節活性が細胞種並びに細胞刺激特異的な2方向性のものであることを発見した。
2.TNF-αの生産調節活性を指標にサリドマイドの構造展開を行い、優れた活性を有する各種フェニル及びベンジルフタルイミド系の数多くニューサリドマイドを創製し、その構造活性相関に解答を与えた。
3.上記構造活性相関を展開し、TNF-α生産調節にかかわる2方向性を完全に分離すること、すなわち純粋なTNF-α生産促進剤各々の創製に成功した。
4.上記の知見から2方向性のTNF-α生産調節作用について、構造活性相関的な一般則を得ることに成功し、これを元に2方向性調節の作用構造について仮説を構築した。
5.上記純粋TNF-α生産抑制剤並びに生産促進剤各々を、ニューサリドマイド受容体探索に応用するために、アフィニティゲル及び蛍光標識剤へと展開した。これらを用いて、受容体の候補蛋白数値の存在を確認することができた。
6.創製したニューサリドマイドの中のいくつかについて、動物実験を行い、サリドマイドに優る血管新生阻害作用を見いだした。
7.ニューサリドマイドの更なる構造展開により、強力な非ステロイド型アンドロゲンアンタゴニスト及び非ペプチド型アミノペプチターゼN阻害剤を創製することに成功した。
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