| 研究概要 |
グルクロン酸転移酵素(UGT)は薬物、ステロイド、ビリルビンなどの基質にグルクロン酸を転移する反応を触媒する肝小胞体酵素である。本研究課題のファミリー1 (UGT1)を指定する遺伝子は複合体を形成し、5′上流に基質結合ドメインをコードする第一エクソン(〜850bp)が約12Kbp間隔でクラスターを形成している。その下流に、各分子種に共通なUDP-グルクロン酸(UDP-GA)を結合するドメインが1ヵ所存在する。この遺伝子座から抗体遺伝子に類似して、第一エクソンの選択的なスプライシングによりN末端側のアミノ酸配列をことにするが、共通のC末端配列を持つキメラ分子が多数(9個)つくられる。
本酵素の分子種は、第一エクソンの3′側のエクソンからUGT1A1, UGT1A2…と命名することにした。本年度は特に、UGT1A3がジギトキシゲニン(強心配糖体)をグルクロニド化する分子種であるきとを明らかにした。この分子種は特異的にデキサメサゾン(合成ステロイド剤)により誘導(約10倍)される。一方、構成的に発現しているUGT1A1,肝初代培養細胞で特異的に発現するUGT1A2,及びクロフィブレートにより誘導されるUGT1A5分子種の各々の遺伝子発現の調節に関与するプロモタ-/エンハンサー領域の塩基配列を決め、シスエレメントの解析を行った。これらの事実より、各分子種は異なる転写調節を受けていることが明らかとされた。
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