アルツハイマー型老年期痴呆動物モデルの作製

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07557009
• 応募区分: 試験
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 鍋島 俊隆 名古屋大学, 医学部, 教授 (70076751)
• 研究分担者: 斎藤 健一 三菱化学株式会社, 横浜総合研究所, 主任研究員 ; 長谷川 高明 名古屋大学, 医学部, 助教授 (80198720)
• キーワード: アルツハイマー型老年期痴呆 / β-アミロイド蛋白 / 学習記憶 / プロペントフィリン / メトリフォネイト / アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 / 神経成長因子 / 一酸化窒素

研究概要

1.β-アミロイド蛋白をラットの脳室内に持続的に注入することにより作製したアルツハイマー型老年期痴呆動物モデルでは、水迷路学習および受動的回避学習が障害されていること、大脳皮質あるいは海馬のコリン作動性神経の機能が低下していること、およびグリア細胞が活性化されていることを見い出した。
2.この痴呆動物モデルでは、ニコチン刺激や高カリウム刺激により誘発される線条体からのドパミンの遊離およびニコチン刺激により誘発される大脳皮質/海馬および線条体からのアセチルコリンの遊離が減少していた。
3.抗神経成長因子(NGF)抗体をラットの中隔に持続的に注入して作製したアルツハイマー型老年期痴呆動物モデルにおいて、NGFの合成を促進する作用を有するプロペントフィリンが、この痴呆動物モデルの学習記憶障害およびコリン作動性神経の機能低下を改善することを見い出した。
4.ラットの大脳基底核を破壊して作製したアルツハイマー型老年期痴呆動物モデルにおいて、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のメトリフォネイトが、この痴呆動物モデルの学習記憶障害を改善し、細胞外のアセチルコリン量を増加することを見い出した。
5.マウスの自発的交替行動に対するNO合成酵素阻害剤およびcyclic GMP誘導体の作用を検討し、マウスの短期記憶にはNOとcyclic GMPが重要であることを見い出した。
6.アルツハイマー型老年期痴呆動物モデルの脳内でのNO産生の変化を検討するための基礎研究として、in vivo brain dialysis法で得られた脳透析液中のNO代謝物を測定する実験系を確立した。

研究成果

• [文献書誌] Atsumi Nitta: "Propentofylline prevents neuronal dysfunction induced by infusion of anti-nerve growth factor antibody into the rat septum" European Journal of Pharmacology. 307. 1-6 (1996)
• [文献書誌] Akio Itoh: "Dysfunction of cholinergic and dopaminergeic neuronal systems in β-amyloid protein-infused rats" Journal of Neurochemistry. 66. 1113-1117 (1996)
• [文献書誌] Kiyofumi Yamada: "The role of nitric oxide in dizocilpine-induced impairement of spontaneous alternation behavior in mice" The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 276:2. 460-466 (1996)
• [文献書誌] Kiyofumi Yamada: "Role of nitric oxide and cyclic GMP in the dizocilpine-induced impairment of spontaneous alternation behavior in mice" Neuroscience. 74:2. 365-374 (1996)
• [文献書誌] Hiroyuki Umegaki: "Protective effect of interleukin-6 against the death of PC12 cells caused by serum deprivation or by the addition of a calcium ionophore" Biochemical Pharmacology. 52. 911-916 (1996)
• [文献書誌] Akio Itoh: "Effects of metrifonate on impairment of learning and dysfunction of cholinergic neuronal system in basal forebrain-lesioned rats" Behavioural Brain Research. (未定). (1997)
• [文献書誌] Kiyofumi Yamada: "Simultaneous measurement of nitrite and nitrate levels as indices of nitric oxide release in the cerebellum of conscious rats" Journal of Neurochemistry. 68. (1997)
• [文献書誌] Atsumi Nitta: "Continuous infusion of β-amyloid protein into the rat cerebral ventricle induces learning impairment and neuronal and morphological degeneration" Japanese Journal of Pharmacology. 73. 51-57 (1997)
• [文献書誌] 鍋島俊隆: "コリン作動性神経系と神経成長因子様活性化合物" 臨床薬理の進歩'96. 17. 9-16 (1996)
• [文献書誌] 鍋島俊隆: "一酸化炭素(CO)による中枢毒性:特に健忘について" The Journal of Toxicological Sciences. 21:2. App.59-74 (1996)