ヒト型薬理学実験モデルマウスの開発

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07557012
• 研究種目: 試験研究(B)
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 勝木 元也 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (20051732)
• 研究分担者: 横山 峯介 三菱化学生命研究所, 生殖室長(主任研究員 ; 中尾 和貴 九州大学, 生体防御医学研究所, 教務員 ; 中村 健司 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (90253533) ; 饗場 篤 九州大学, 生体防除医学研究所, 助手 (20271116)
• キーワード: ジーンターゲッティング / 標的遺伝子組換え / 標的遺伝子置換 / セロトニン受容体 / 薬理作用 / 発生工学 / 遺伝子工学 / ES細胞

研究概要

動物実験による薬理作用の研究は、ヒト疾患に有効な薬の開発にとって最も重要なものの一つである。ところが、生体に作用する化学物質の薬理作用が、ヒトと動物とで異なる場合がある。すなわち、薬の効き方が動物種によって異なる場合である。
なかでも受容体のちがいによって薬理作用が異なる場合も多く認められる。そこでマウスの受容体をヒト型に変換させることができれば、従来不可能であった様々な薬理学的動物実験が可能となるであろう。これまで、計画的には、このような遺伝子変換は困難であったが、最近の遺伝子工学と発生工学とよって計画的に遺伝子を変換したマウス個体を作ることができるようになった。我々は、この方法をさらに一歩進めて、標的とする目的の遺伝子に点突然変異や欠失、またヒトをはじめとする異種遺伝子に置き換える方法の開発に成功した(標的遺伝子置換法)。この方法を、セロトニン受容体1Bに適用し、薬理作用がヒトと異なるマウスを、ヒト型に変換することを試みた。その結果、セロトニン受容体1B遺伝子の標的組換え体ES細胞の単離に成功した。

研究成果

• [文献書誌] Yamaguchi,H.,et al.: "Dopamine D2 receptor plays a critical role in cell proliferation and proopiomelanocortin expression in the pituiary." Genes to Cells. in press.
• [文献書誌] Gondo,Y.,et al.: "A novel positive detection system of in vivo mutations in rpsL(strA)transgenic mice." Mutation Res. in press.
• [文献書誌] Masu,M.,et al.: "Specific deficit of the ON response in visual transmission by targeted disruption of the mGluR6 gene." Cell. 80. 757-765 (1995)
• [文献書誌] Shimano,H.,et al.: "Inhibition of diet-induced atheroma formation in transgenic mice expressing apolipoprotein E in the arterial wall." J Clin Invest. 95. 469-476 (1995)
• [文献書誌] Honda,H.,et al.: "Increased pyrosine-phosphorylation of 55KDa proteins in beta-actin/Tec transgenic mice." Biochem Biophys Res Commun. 206. 287-293 (1995)
• [文献書誌] Tamura,H.,et al.: "Opaque eyes developed in transgenic mice with T-cell receptor δ gene." Invest Ophthalmol Vis Sci. 36. 467-477 (1995)
• [文献書誌] Kano,M.,et al.: "Impaired synapse elimination during cerebellar development in PKCγ mutant mice." Cell. 83. 1223-1231 (1995)
• [文献書誌] Hsia,A.Y.,et al.: "Evidence against a role for metabotropic glutamate receptors in mossy fiber LTP:the use of mutani mice and pharmacological antagonists." Neuropharmacol. 34. 1567-1572 (1995)
• [文献書誌] Yokoyama,M.,et al.: "The creation of mouse models for human diseases associated with reproductive disturbances by in vitro fertilization and embryo transfer." Exp Anim. 44. 139-143 (1995)
• [文献書誌] Yokoyama,M.,et al.: "Conversion of the genetic background of transgenic mice by in vitro fertilization." Exp Anim. 44. 145-150 (1995)
• [文献書誌] Kaneko-Ishino,T.,et al.: "Pegl/Mest imprinted gene on chromosome 6 identified by cDNA subtraction hybridization." Nature Genet. 11. 52-59 (1995)