再構成抗原提示システムの開発と医学的応用

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07557020
• 応募区分: 試験
• 研究機関: (財)東京都臨床医学総合研究所
• 研究代表者: 田中 啓二 財団法人東京都臨床医学総合研究所, 化学療法研究部門, 研究員 (10108871)
• 研究分担者: 川原 裕之 (財)東京都臨床医学総合研究所, 化学療法部, 研究員 (70291151)
• キーワード: プロテアソーム / インターフェロン-γ / 抗原プロセシング / 免疫識別 / MHC / 免疫プロテアソーム / 抗原エピトープ

研究概要

免疫システムは自己に有害な非自己を識別して破壊し、生体の恒常性を維持・監視する生体防御機構である。本研究は、自己と非自己を識別するMHC(主要組織適合成遺伝子複合体抗原)のリガンド(抗原ペプチド・T細胞エピトープ)を試験管内で簡単・迅速に解析できる「再構成抗原提示システム」を構築することである。そしてこのシステムを活用して宿主の免疫システムを正常に作動・調節・強化し、免疫異常に基づいた様々な難治病に対処する方法を開発することを研究課題として設定した。この免疫応答システムの中で最も重要で且つ未解明な課題は、自己と非自己の識別の分子機構を解明することである。この免疫識別はMHCに結合した抗原エピトープを生成する機構が科学的基盤となっている。最近、我々が発見した巨大な蛋白質分解酵素複合体であるプロテアソームが内在性抗原のプロセシング酵素であることが判明し、免疫識別を実行する酵素であることが証明された。本年度は、ガンマ型インターフェロン(IFN-γ)がプロテアソームを構成する三種のペア-サブユニットの分子内置換を誘導して、抗原プロセシング反応を選択的に触媒する“免疫プロテアソーム"を造成することを発見した。さらに、免疫プロテアソームの遺伝子座の決定から、MHC遺伝子領域が太古の染色体重複によって造成されたことを発見し、抗原提示担当遺伝子群の起源と分子進化に関する新しい仮説を提唱した。また、プロテアソームが腫瘍拒絶抗原ペプチドをその前駆体ポリペプチドから正確に「切り出す」ころを世界で最初に証明すると共に、このプロテアソーム作用による抗原ペプチドの「長さ」と「配列」の決定にIFN-γで誘導される新たな活性化因子PA28が重要な役割を演じていることを証明した。これらの研究成果は、特異的なキラーT細胞を任意に誘導・増幅することが可能な免疫識別システム、即ち「再構成抗原提示システム」の開発研究の前進に大きく寄与すると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Hisamotsu,H: "Newly identified pair of proteasomal subunits regulated reciprocally by interferon-γ" J.Exp.Med.183. 1807-1816 (1996)
• [文献書誌] Yokota,K: "Molecular cloning of cDNA encoding a largest regulatory subunit p112 of the human 265 proteasome and functional analysis of its homolog Sen3p in bulding yrail" Mol.Biol.Cell. 7. 853-870 (1996)
• [文献書誌] Yoshida,H: "Accelerated degradation of PML-RARA oncoprotein by all-trons retinoic acid in acute premyelocytic leukamia : possible role of the proteasome pathway" Cancer Res. 56. 2945-2948 (1996)
• [文献書誌] Turumi,C: "cDNA clonig and functional anolysis of the p97 subumit of the 26s proteasome,a polypeptide identical to the type I TNF receptor binding protein TRAP-2/55.11" Eur.J.Biochem. 239. 912-921 (1996)
• [文献書誌] Kasahara,M: "Chromosomal localization of proteasome Z subuuit gene riveals an ancieut chromosonal duplication involving the major histocompatibility complex." Proc.Natl.Acad.Sci.USA.93. 9096-9101 (1996)
• [文献書誌] Coux,O: "Structure and functions of the 20s and 26s proteasames" Annu.Rev.Biochem. 65. 801-847 (1996)
• [文献書誌] Tanaka,K: "Preparation of proteosames.in ″Cell Biology : A Laboratory fland book″ and edition" Academic Press,New York (in press), (1997)
• [文献書誌] Kawahara,H and Tanaka,K: "Proteaso ncs : The protein death machinety ・ in ″Structure and Function of Molecalar Chapeioise : The Role Chaperones in the Like Cycle of Proteins″" Marcel Dekker (in press), (1997)