循環器疾患におけるエンドセリン拮抗薬を用いる新療法を目指した基礎的研究

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07557053
• 応募区分: 試験
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 杉下 靖郎 筑波大学, 臨床医学系, 教授 (90010131)
• 研究分担者: 粕谷 善俊 筑波大学, 基礎医学系, 講師 (70221877) ; 後藤 勝年 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (30012660) ; 宮内 卓 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (60222329)
• キーワード: エンドセリン / 循環器疾患 / エンドセリレ拮抗薬 / 新治療法

研究概要

血管内皮や心筋細胞で産生されるエンドセリン(ET)-1は血管収縮作用以外に、心筋に対して細胞傷害作用や肥大作用を有する。我々は先に、肺高血圧による右室の心筋肥大と心筋障害に内因性ET-1が重要な役割を果たすことを報告した。今回、慢性心不全(CHF)における内因性ET-1の病態生理的役割を検討し、拮抗薬の治療薬としての可能性を検討した。ラットの左冠動脈を結紮して心筋梗塞を作成した(CHF群)。偽手術群には開胸手術のみを行った。手術3週後の検討にて、左室(LV)+dP/dt maxの低下・左室拡張終期圧(LVEDP)および中心静脈圧の上昇がCHF群にみられ、ラットは心不全になっていることが確認された。この時期、左室でのET-1 mRNA発現は、偽手術群よりCHFにて著明に亢進しており、LVの組織ET-1レベル(ペプチドレベル)もCHF群で著明に増加していた。CHF群にET_A受容体拮抗薬であるBQ123([CHF+BQ123]群)または生食(Vehicle)([CHF+生食]群)を、偽手術群にも生食([偽手術+生食]群)を、浸透圧ミニポンプにて12週間投与した。生存率は、[CHF+BQ123]群の方が[CHF+生食]群より著明に高かった(85%vs43%,P<0.01)。生存したラットでの検討にて、BQ123の投与はCHF群のLV+dP/dt maxの低下やLVEDPの上昇を改善することが示され、また、病理組織学的検討にて、BQ123の投与はCHF群の心臓リモデリングの進展を抑制することが示された。抗ET-1抗体を用いた免疫組織化学法によるET-1の染色性(ET-1様免疫活性)は、CHF群の心筋細胞にて著明に増大していたが、冠動脈内皮細胞では両群間に違いは認められなかった。【総括】CHFラットの心臓においてET-1の産生(mRNAおよびペプチドレベル)は著明に亢進していた。またET_A受容体拮抗薬の長期投与になり心不全の改善(生存率の著明な改善や心臓リモデリングの進展の制御など)が認められた。以上より、内因性ET-1は心不全の進展に関与しており、ETA受容体拮抗薬が新治療薬になり得る可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] T.Miyauchi,et al.: "Vasc constriction by evdcthelin-2 in Mesistance and condint putions of isolated human nesenterin aitcies" European Journal of Pharmacology. 303. 193-196 (1996)
• [文献書誌] S.Sakai,et al.: "Inhibition of myocaichal evitothelin pathway inpropes teng-term survival in leart fa-lure." Nature.384. 353-355 (1996)
• [文献書誌] T.Miyauchi,et al.: "Calcitonia gene-retated peptide(CGRP)in dnes wore poteht vasorelaxations in the resistance portien than in the condnit portion of minantonic as teries in humans." Peptides. 17. 877-879 (1996)
• [文献書誌] S.Sakai,et al.: "Pulmonary hypeitension caused by angertne heant of:lure is marbedly ameliorated by chronic application of an andsthelin reception antagunis." Journal of the American Colledy of Cardiology. 28. 1580-1588 (1996)
• [文献書誌] K.Fujita,et al.: "Pregnancy marhedly increares endothelin-1-indned vontraction and charges recepkod snbtuppes in aterine smooth muscle in humans." American Journal of Physiology.(in press).
• [文献書誌] S.Maeda,et al.: "Endothelin-1 production is increased in the circulation of the non-working leg hnt not in working leg in humans." Journal of Applied Physiology. (in press).
• [文献書誌] 宮内 卓、他: "Annual Review循環器1997" 杉本恒明、他編(中外医学社が出版), 260 (1997)
• [文献書誌] 宮内卓、他: "実験医学:循環研究プロトコール" 矢崎義男 編(中外医学社が出報), 209 (1996)