循環器疾患におけるエンドセリン拮抗薬を用いる新治療法を目指した基礎的研究

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07557053
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 杉下 靖郎 筑波大学, 臨床医学系, 教授 (90010131)
• 研究分担者: 後藤 勝年 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (30012660) ; 酒井 俊 筑波大学, 臨床医学系, 助手 (30282362) ; 宮内 卓 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (60222329)
• キーワード: 循環器疾患 / エンドセリン / エンドセリン拮抗薬 / 心不全 / 肺高血圧

研究概要

【目的】エンドセリン-1(ET)は、血管内皮や心筋細胞などにて産生され、血管収縮作用や血管平滑筋増殖作用そして心筋肥大作用などを引き起こす。我々は、肺高血圧・心肥大・慢性心不全のモデルラットを用いて、内因性ETの病態生理的役割と拮抗薬の治療薬としての可能性を検討した。また、種々の循環器疾患患者の血中ET濃度を検討した。【方法】それぞれのモデルとして、モノクロタリン投与にて作成した肺高血圧症ラット、大動脈狭窄の手術にて作成した圧負荷心肥大ラット、冠動脈結紮により作成した慢性心不全ラットを用いた。これらのラットの血管および心臓におけるETの発現を、mRNAレベル及びペプチドレベル(組織ET濃度測定や免疫組織化学法によるET様免疫活性分布の観察)にて検討した。また、ETA受容体拮抗薬であるBQ-123の慢性投与が、これらラットの病態に及ぼす効果を検討した。【結果】肺高血圧症ラットにて肺動脈壁の著明な肥厚が認められ、BQ-123の慢性投与はこの肥厚を顕著に改善し、肺高血圧症とそれに伴う右室肥大も改善した。肥大した右室にてET mRNA発現が増大していた。大動脈狭窄により肥大した左室でもET mRNA発現が増大しており、BQ-123の慢性投与は心肥大を改善した。慢性心不全ラットの不全心筋にて、ET mRNA 発現の著明な増大が認められ、BQ-123の慢性投与は心不全を改善した。これらのモデルラットの心臓・肺においてET様免疫活性分布が変化していた。また、種々の循環器疾患患者にて、血中ET濃度の上昇がみられた。【総括】内因性ETは肺高血圧症における血管壁の肥厚や、心肥大及び心不全の進展に関与しており、ETA受容体拮抗薬はこれらの治療薬になり得ることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Satoshi Sakai, et.al.: "Distribution of endothelin-2 in the lung of rats with pnlmonary hyperteusion of different etiology" International Journal of Angiology. vol.7 No.2. 160-164 (1998)
• [文献書誌] Takashi Miyauchi, et.al.: "Cloning of hamster prepro endothelin-1 cDNA and its expression in the heart" Journal of Cardiovascular Pharmacdogy. vol.31. S298-S301 (1998)
• [文献書誌] Tsutomu Kobayashi, et.al.: "Donm-regul ation of ET_B receptor,but not ET_A receptor,in longestive lung secondary to heast forlure." Life Sciences. vol.62 No.2. 185-193 (1998)
• [文献書誌] Seiji Maeda, et.al.: "Ditference in the change in the time course of plasma andcthetin and endothelin-3 levels after exercise" Life Sciences. vol.61 No.4. 419-425 (1997)
• [文献書誌] 宮内 卓, 酒井 俊, 杉下靖郎: "心不全" 篠山重威, 697 (1997)