| 研究課題/領域番号 |
07557075
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| 研究種目 |
試験研究(B)
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
千原 和夫 神戸大学, 医学部, 教授 (00107955)
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| 研究分担者 |
伊藤 光宏 神戸大学, 医学部, 日本学術振興会 特別
置村 康彦 神戸大学, 医学部・附属病院, 助手 (30204100)
松井 利充 神戸大学, 医学部・附属病院, 講師 (10219371)
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| キーワード | コレシストキニン / ガストリン / 受容体作動薬 / ノックアウトマウス / 胃酸分泌 / 胃潰瘍 / 向情神薬 |
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| 研究概要 |
代表的な脳腸管ホルモン受容体、コレシストキニン(CCK)-B/ガストリン受容体に特異的に作用する拮抗薬は、抗消化性腫瘍薬および向精神薬として期待される。私達は分子生物学的手法により、中枢神経系に発現するCCK-B受容体を介する細胞内情報伝達機構は、イノシトールリン酸産生や細胞内Ca^<2+>を上昇させるのみならず、c-fos, c-myc, c-junなどの初期応答遺伝子発現の誘導、Ras-MAPキナーゼ経路や低分子量G蛋白Rhoを活性化、p125FAKおよびpp60c-srcなどの細胞質蛋白のチロシンリン酸化を誘導することを明らかにした。すなわち、複数の三量体G蛋白を介したCCK-B受容体からのシグナルはチロシンキナーゼ型増殖因子やインテグリンなどの細胞接着因子受容体の細胞内シグナル伝達系とクロストークし、細胞の増殖および分化の制御にも関与していると考えられる。私たちは、CCK-B/ガストリン受容体はリガンド依存性に細胞増殖促進や細胞骨格再構成能を持つことを明らかにした。また、これら能腸管ペプチドは内分泌ホルモンとしてばかりではなく、パラクリンまたはオートクリン機構により様々のヒト腫瘍細胞株の増殖促進にも関与していることも見いだした。本受容体を介する細胞増殖能の個体における生理的意義を明らかにするために、本受容体遺伝子ノックアウトマウスの作成を試み、世界で初めて2系統のCCK-B/ガストリン受容体遺伝子欠損マウスの作成に成功し、本受容体は胃粘膜細胞などの生理的増殖制御に中心的役割を担っていることを見いだした。すなわち、ホモマウスでは、高ガストリン血症とともに胃粘膜の萎縮が観察された。CCK-B/ガストリン受容体が成熟個体において生理的な細胞増殖制御に重要な働きをしていることが証明された初めてのG蛋白共役型受容体であり、本受容体作動薬がin vivoにおいて受容体発現細胞の増殖を制御しうる可能性が示唆された。
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