比較的大きな分子サイズの基質を認識する輸送担体を介したドラックデリバリーシステム

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07557142
• 応募区分: 試験
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 加茂 直樹 北海道大学, 薬学部, 教授 (10001976)
• 研究分担者: 奈良 敏文 北海道大学, 薬学部, 助手 (30241350) ; 渡辺 徹 サンド製薬(株), 研究員 ; 周東 智 北海道大学, 薬学部, 助教授 (70241346) ; 宮内 正二 北海道大学, 薬学部, 講師 (30202352) ; 松田 彰 北海道大学, 薬学部, 教授 (90157313)
• キーワード: ダイペプチド / FITC / Caco2 / Sw620 / ザルコシン / 腸管吸収

研究概要

腸管におけるペプチドのトランスポーターを介して,アミノ-β-ラクタム抗生物質、モノカルボン酸型β-ラクタム抗生物質,ジカルボン酸型β-ラクタム抗生物質,甲状腺刺激ホルモン分泌ホルモン,レニン阻害薬,アンジオテンシン変換酵素阻害薬,ニューキノロン系抗菌薬等の種々の薬物が体内に取り込まれることが明らかになっている.これらの化合物はペプチドボンド以外に,比較的大きな構造をもつグループを含んでいる.したがって,ペプチド・トランスポーターを介するドラッグ・デリバリーは本研究に適していると考えられた.上記化合物の構造を検討した結果,Val-Lys, Val-Orn, Val-Tyr, Val-Cys, Val-Glyのダイペプタイドを基本構造(vehicle)とし,これに薬物を付加することとした.検出の容易さを考え,蛍光色素(FITC)を疑似薬物とした.細胞はモノレイヤーになったCaco2細胞,Sw620細胞を用いた.
これらのダイペプチドにFITCを付加したものを合成した.これらの疑似薬物を含んだ化合物は,ザルコシンの透過を拮抗阻害した.その阻害定数はすべて10乃至30μMであり,強くトランスポータに認識されることが示された.しかし,残念なことに,これらの化合物,それ自信は透過しなかった.原因として,疑似薬物であるFITCが大きすぎることが考えられる.そこで,もう少し小さな蛍光色素(例えばNBD-CI)に変えた化合物を合成中である.

研究成果

• [文献書誌] K. Kaido et al: "Rhodamine 123 efflux transporter in Haloferax volcanii is induced when cultured uder 'metaboic stress' by amino acids" Biochem. J.314. 341-345 (1996)
• [文献書誌] T. Kitajima et al.: "Novel Baterial rhodopsins from Haloarcula vallismortis" Biochem. Biophys. Res. Commun.220. 341-345 (1996)
• [文献書誌] M. Komatsubara et al.: "Doxorubicin-efflux pump in Haloferax volcanii is energized by ATP." FEMS Microbiol. Lett. 139. 83-88 (1996)
• [文献書誌] T. Kikukawa et al.: "Culture temperature affects the molecular motion of bacteriorhodopsin within the purple membrane." Chem. Pharm Bull.44. 473-476 (1996)
• [文献書誌] S. Tanabu et al.: "'Metabolic stress by sugars increases activity of multidrug efflux transporter." Microbiology. (in press).
• [文献書誌] K. Kaidou et al: "A drug extrusion system in Corynebacterium glutamicum" Microbial Drug Resistance. (in press).
• [文献書誌] 加茂直樹: "バクテリアの多剤排出輸送体:培養条件による活性の変化" 医学微生物の最先端,日本細菌学会編(菜根出版,東京), 7 (1997)
• [文献書誌] 加茂直樹: "バクテリアの光センサー.シリーズ・ニューバイオフィジクス" 日本生物物理学会編(共立出版,東京), 10 (1997)