| 研究課題/領域番号 |
07557162
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| 応募区分 | 試験 |
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| 研究機関 | (社)北里研究所 |
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研究代表者 |
大村 智 社団法人北里研究所, 生物機能研究所, 所長 (90050426)
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| 研究分担者 |
新井 洋由 東京大学, 薬学部, 助教授 (40167987)
増間 碌郎 (社)北里研究所, 生物機能研究所, 室長 (90219353)
森川 裕子 (社)北里研究所, 基礎研究所, 室長 (20191017)
猪腰 淳嗣 北里大学, 薬学部, 助手 (30151640)
供田 洋 (社)北里研究所, 生物機能研究所, 室長 (70164043)
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| キーワード | 脂質修飾蛋白質 / アシル化 / ファルネシル化 / 阻害剤 / 抗エイズ薬 / 抗癌剤 |
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| 研究概要 |
脂質修飾蛋白質形成阻害剤の検索:抗エイズ薬開拓の新しい標的として、HIV Gag蛋白質N-ミリストイル基転移酵素(NMT)の活性評価の酵素源としてブタ脳を用いたが、活性が弱かったので遺伝子工学的手法を利用することとした。HeLa細胞のcDNAライヴラリーよりヒトNMTをクローニングし、大腸菌を発現させた。現在発現NMTの部分精製を行い、Gag蛋白質N末端合成ペプチドと[^<14>c]ミリストイルCoAを基質として効率的な評価系の確立をめざしている。
一方、蛋白質ファルネシル基移転酵素(PFTase)の探索で昨年発見したアンドラスチンについては生合成的に[^<13>c]酢酸の取り込み実験で得られた化合物の解析から、その推定していた構造の確認ができ、絶対構造についても明らかにした。また本生産菌Penicillium sp.FO-3929より新しい成分Dがさらに単離でき、その構造も決定した。さらにPETase阻害剤クラソインについては全合成も完成でき、その構造も確認された。最終年度はこれら化合物の細胞レベルでのPFTase阻害活性を評価したい。NIV Gag蛋白質細胞内輸送機構の解明:HIV Gag蛋白質は宿主細胞内で翻訳とともにN-ミリストイル化されてはじめて細胞膜へ輸送されるが、その輸送メカニズムについては依然不明である。今年度、Gag蛋白質ミリストイル化依存的にGag蛋白質と結合する宿主因子(50kd)を単離した。この宿主因子の特性を現在検討中であり、新しい薬剤標的となる可能性も想定している。
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