心筋Cl^-チャネル遮断薬の探索と新しい抗不整脈薬の開発

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07557173
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 中谷 晴昭 千葉大学, 医学部, 教授 (60113594)
• 研究分担者: 藪内 洋一 大塚製薬株式会社, 基礎研究部, 部長 ; 橋本 敬太郎 山梨医科大学, 医学部, 教授 (10004665)
• キーワード: 心臓 / Cl^-チャネル / 膨化誘発性Cl^-電流 / モルモット / 虚血・再灌流不整脈 / イヌ

研究概要

酵素的に単離したモルモット心室筋細胞あるいは心房筋細胞からパッチクランプ法によって全細胞電流を記録し、低浸透圧液に曝露して膨化誘発生Cl^-電流(I_<Cl.swelling>)を活性化させた。このI_<Cl.swelling>に対して、数十種類のquinolinone骨格を持つ化合物の作用を検討し、I_<Cl.swelling>に対して100μMで抑制作用を持つ薬物OPC-18360(1-Methyl-4-(1-piperazynyl)-2(1H)quinolinone hydrochloride)を見出した。OPC-18360は54〜63%の浸透圧によって活性化したCl^-電流を29±8%抑制した。Isoproterenol(1μM)で活性化させたcAMP依存性Cl^-電流(I_<Cl.swelling>)に対しては抑制作用を示さず、有意ではないが、むしろわずかに増強した。その他の膜電流、すなわちL型Ca^<++>電流、内向き整流K^+電流にたいしては影響を与えず、遅延整流K^+電流とNa^+電流をわずかに抑制したものの、その作用は弱いものであった。また、摘出モルモット乳頭筋標本では100μMのOPC18360でわずかな収縮力の増強が観察された。麻酔開胸犬において左冠動脈を30分間結紮し、その後再灌流して虚血および再灌流不整脈に対するOPC-18360の作用を検討した。本薬物を1mg/kg静注後、平均血圧、心拍数、心電図パラメーターは有意な変化を示さなかった。OPC-18360は虚血不整脈に対しては不整脈発生を抑制する傾向は認められたものの、虚血時および再灌流時の心室細動の発生率には有意の影響を与えなかった。本薬物は比較的選択性を持ったI_<Cl.swelling>の抑制薬といえるが、その強度が弱く更に強力なCl^-チャンネルの遮断薬の探索が必要と思われる。

研究成果

• [文献書誌] Hara Y: "Dual effects of extracellular ATP on the muscarinic acetylcholine-receptor-operated K^+ current in guinea-pig atrial cells." Eur J Pharmacol. 324. 295-303 (1997)
• [文献書誌] Sugiyama A: "Effects of magnesium sulfate on the canine cardiovascular system complicating astemizole overdose." J Cardiovasc Pharmacol. 29. 795-800 (1997)
• [文献書誌] Aye NN: "Antiarrhythmic effects of cariporide, a novel Na^+-H^+ exchange inhibitor, on reperfusion ventricular arrhythmias in rat hearts." Eur J Phramcol. 339. 121-127 (1997)
• [文献書誌] Yamaguchi S: "Selective impairment of HCO_3-dependent pHi regulation lysophosphatidylcholine in guinea pig ventricular myocardium." Cardiovasc Res. 37. 179-186 (1998)
• [文献書誌] Eto K: "Preferential inhibition of I_<Kγ> by MCL-154, a new cardiotonic Ca^<2+> sensitizer, in guinea pig atrial cells." Cardiovasc Res. (in press).
• [文献書誌] 中谷晴昭: "新しい作用機序の抗不整脈" Coronary. 14. 143-150 (1997)
• [文献書誌] 橋本敬太郎: "医系薬理学" 中外医学社, 562 (1997)