無症候性心筋虚血・不安定狭心症の分子生物学的診断法およびそれに基づく治療法の開発

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07557231
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 世古 義規 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30240708)
• 研究分担者: 高橋 直之 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 戸辺 一之 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30251242)
• キーワード: 虚血再潅流障害 / 無症候性心筋虚血 / 不安定狭心症 / 細胞内シグナル伝達 / レドックス / VFGF

研究概要

(1)低酸素負荷および低酸素負荷後再酸素化刺激に対する心筋細胞応答の分子機構については、これまでにHypoxiaおよびReoxygenationの両刺激によって、Src familyのtyrosine kinase、p21^<ras>、3つの異なるMAPK family member、FAKなどの接着斑関連tyrosine kinase、さらにJak/STAT系tyrosine kinase、ATF-2などの転写因子等の活性化を介して遺伝子発現に至ること、また両刺激の間で細胞内情報伝達経路が少なくとも一部は異なることを明らかにした。(2)低酸素負荷および低酸素負荷後再酸素化刺激に反応して心筋細胞から放出される生理活性物質の同定:(A)Hypoxiaによって短時間のうちに心筋細胞からVEGFが放出され、それが心筋細胞上のVEGF receptorに作用することによってこれらの一連のシグナル・カスケードが活性化される、というオートクライン機構が存在することを明らかにした。(B)Reoxygenationについても、Hypoxiaと同様に何らかの生理活性物質が放出されることによって一連のシグナル・カスケードが活性化される、というオートクライン機構が存在することを確認しており、現在その生理活性物質を精製し解析中である。(3)狭心症・急性心筋梗塞患者における虚血・再潅流状態の鋭敏な検出法:(A)急性心筋梗塞発症早期の血清中のVEGF濃度は正常者と比べて著明に上昇しており、それは早期の再潅流療法によって直ちに正常範囲にまで低下することを明らかにした。このことは(2)(A)の結果を裏付けると同時にVEGFが虚血状態の鋭敏な指標となりうることを示している。(B)現在(2)(B)の結果に基づいて、再潅流(再酸素化)刺激に対する心筋細胞応答を媒介する生理活性物質の単離・解析を行っており、in vivoでその濃度を測定することは無症候性心筋虚血や不安定狭心症などを非侵襲的に検出できるのみならず、心筋虚血再潅流障害の程度を反映する指標になると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Seko Y.et al.: "Serum Ievels of vascular endothelial growth factor in patients with acute myocardial infarction undergoing……" Clin Sci. 92. 453-454 (1997)
• [文献書誌] Seko Y.et al.: "Expression of cytokine mRNAs in murine hearts with acute myocarditis caused by coxsackievirus B3." J Pathol. 183. 105-108 (1997)
• [文献書誌] Seko Y.et al.: "Hypoxia and hypoxia/reoxygenation activate p65^<PAK> p38 mitogenactivated protein kinase (MAPK),and stress-activated……" Biochem Biophys Res Commun. 239. 840-844 (1997)
• [文献書誌] Seko Y.et al.: "Expression of costimulatory molecules B7-1,B7-2,and CD40 in the heart of patients with acute myocarditis and……" Circulation. 97. 637-639 (1998)
• [文献書誌] Seko Y.et al.: "Vascular endothelial growth factor (VEGF) activates mitogenactivated protein (MAP) kinases S6 kinase (p90^<YSK>)." J Cell Physiol. (in press).
• [文献書誌] Seko Y.et al.: "Effects of in vivo administration of anti B7-1/B7-2 monoclonal antibodies on murine acute myocardltis……" Circ Res. (in press).