内在性D-セリンの脳における代謝および機能の解明とその臨床応用に関する研究

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07557242
• 研究種目: 試験研究(B)
• 研究機関: 国立精神・神経センター
• 研究代表者: 西川 徹 国立精神・神経センター, 神経研究所・疾病研究第3部, 部長 (00198441)
• 研究分担者: 越谷 和雄 山之内製薬, 中央研究所・第一創薬研究所, 主任研究員 ; 和田 圭司 国立精神, 神経センター・神経研究所・疾病研究第4部, 部長 (70250222) ; 高坂 新一 国立精神, 神経センター・神経研究所・代謝研究部, 部長 (50112686) ; 高橋 勝宣 国立精神, 神経センター・神経研究所・疾病研究第3部, 室長 (40183850)
• キーワード: 内在性D-セリン / 脳 / NMDA受容体チャンネル / 細胞外液中への放出 / 取り込み活性 / 結合活性 / 脳内濃度調節 / 哺乳類

研究概要

哺乳類の脳に存在する内在性D-セリンの代謝および機能とその病態を明らかにする目的で、ラットおよびヒトの脳において、D-セリンの分布、放出、結合部位、取り込み機構、ならびに薬物負荷、発達、疾患などによる濃度の変化を検討した:1)ラットを用いて脳内透析実験(in vivo dialysis)を行い、脳では内在性D-セリンが細胞外液中へ遊離されることを見出した。細胞外液中のD-セリン濃度は、a)各脳部位において組織含量やNMDA型興奮性アミノ酸受容体の密度と比例する、b)脱分極刺激では増加せず、カルシウムイオンの除去や神経インパルスの遮断を行っても減少しない、c)高濃度のNMDA受容体遮断薬をダイアリシスプローブ内に潅流するとD-セリン濃度が減少する、などの性質をもつことがわかり、興奮性アミノ酸伝達によって調節されるD-セリンの放出機構がグリア細胞に存在する可能性が示唆された;2)ラットの大脳皮質および小脳において、3H-D-セリンの温度依存性、飽和性の取り込み活性が認められ、従来から報告されているトランスポーターのいずれとも異なる性質をもつことが明らかになった;3)D-セリンは、NMDA受容体グリシン結合部位の選択的アゴニストであることが知られている。しかし、本年度の実験では、ラットの脳組織から調製したP2あるいはP3分画において、NMDA受容体グリシン結合部位以外にも、高親和性3H-D-セリン結合部位が検出されることがわかった;4)L-セリンやグリシンをラットの腹腔内に注射すると、脳のD-セリン含量が増加することより、L-セリンあるいはグリシン代謝がD-セリン濃度の調節機構と関連する可能性が示唆された;5)Xenopus oocyteに発現させたヘテロメリックNMDA受容体を用いて電気生理学的解析を行ったところ、グリシン結合部位を介してグルタミン酸に対する応答を増強する作用は、内在性物質の中ではD-セリンが最も強いことがわかった;6)D-セリン濃度の発達に伴う変化は、特に成熟期にはほとんど検出できなくなる小脳で顕著であり、生後7日頃まで増加を続け、一過性に成熟期の大脳皮質と同レベルに達することがわかった;5)精神神経疾患患者の死後脳でD-セリン含量を測定したが、アルツハイマー型痴呆および精神分裂病の大脳皮質では、非精神神経疾患患者に比して、有意な変化は認められなった。以上の結果から、D-セリンがNMDA受容体の内在性調節因子である可能性がさらに支持されたが、そのほかにも生理機能をもつことが推測される。

研究成果

• [文献書誌] Umino A, Nishikawa T and Takahashi K:"Methamphatamine-induced nuclear c-Fos in rat brain regions." Neurochem. Int.26. 85-90 (1995)
• [文献書誌] Kashiwa A, Nishikawa T, Nishijima K. Umino A and Takahashi K:"Kizocilpine(MK-801)elicits a tetrodotoxin-sensitive increase in extracellular release of dopamine in rat medial frontal cortex." Neurochem. Int.26. 269-279 (1995)
• [文献書誌] Hashimoto A, Oka T and Nishikawa T.: "Extracellular concentration of endogenous free D-serine in the rat brain as revealed by in vivo dialysis." Neurosci.66. 635-643 (1995)
• [文献書誌] Kumashiro S, Hashimoto A and Nishikawa T.: "Free D-serine in post-mortem brains and spinal cords of indiveduals with and without neuropsychiatric diseases." Brain Res.681. 117-125 (1995)
• [文献書誌] Matsui T, Sekiguchi M, Hasgimoto A, Tomita L, Nishikawa T and Wada K:"Functional comparison of D-serine and glycine in rodents: The effects on cloned NMDA receptors and the extracellular concentration." J Neurochem. 65. 454-458 (1995)
• [文献書誌] Hashimoto A, Oka T and Nishikawa T.: "Anatomical distribution and postnatal changes in endogenous free D-aspartate and D-serine in rat brain and periphery." Eur. J. Neurosci.7. 1657-1663 (1995)
• [文献書誌] Shibayama Y, Sasaki S, Tomita U, Nishikawa T and Maeda M:"Synthesis and evaluation of new ^<18>F-labelled thienylcyclohexylpiperidine (TCP) analogues as radioliganeds for the NMDA receptor-channel complex." J. Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,. XXXVIII. 77-86 (1996)
• [文献書誌] 西川徹:"神経化学から 特別企画/分裂病の現在「II-精神分裂病の本態に迫る」" こころの科学. 60. 29-34 (1995)
• [文献書誌] Nishijima K, Kashima A, Hashimoto A, Iwama H, Umino A and Nishikawa T:"Differential effects of phencycilidine and methamphetamine on dopamine metabolism in rat medial frontal cortex and striatum as revealed by in vivo dialysis." Synapse. (in press).
• [文献書誌] Nishikawa T and Scatton B:"GABAergic inhibition of ascending serotonergic neurons in rat brain. In Serotonin in the Central Nervous System and Periphery (eds. A. Takada and G. Curzon)." Elsevier, Amsterdam,6 (1995)