抗癌剤の体内動態と薬効・毒性を予測する統計モデルの構築と個別投与設計法の開発

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07557294
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 谷川原 祐介 神戸大学, 医学部・附属病院, 助教授 (30179832)
• 研究分担者: 奥村 勝彦 神戸大学, 医学部・附属病院, 教授 (60025707)
• キーワード: 抗癌剤 / ドセタキセル / 薬物動態 / 薬力学 / population pharmacokinetics / 臨床薬理

研究概要

ドセタキセル(Taxotere^<【encircledR】>)はイチイ由来ジテルペン抗癌剤であり、乳癌、非小細胞肺癌への臨床適応が期待されている。昨年度は日本人患者から得られた薬物血中濃度を解析し、母集団薬物体内動態パラメータ(population pharmacokinetic parameters)を報告した。そこで、本年度は本薬のdose limiting toxicityである骨髄抑制について、体内動態と薬効・毒性相関を記述する統計モデルの構築を行った。
対象はドセタキセル単独第I、II相臨床試験に参加した患者のうち、血中濃度測定のなされた102例とした。薬物動態指標としては、ドセタキセルの曲線下面積AUCあるいは1〜10nM以上の濃度が持続する時間とし、昨年度に得られた薬物動態値を利用したベイジアン法により、採血点数の少ない患者についても算出することができた。また、骨髄抑制の指標として、Nadirにおける白血球減少率および好中球減少率を用いた。毒性指標と薬物動態指標の関係の記述にはsigmoid Emax modelを適用し、NONMEMプログラムにてpharmacodynamicパラメータを推定した。その結果、白血球減少あるいは好中球減少とAUCとの間に関連性が認められ、50%減少を引き起こすAUCは1.58mg・hr/Lと求められた。ドセタキセルの推奨用量である60mg/m^2投与では全例この値より大きなAUC値が得られた。また、薬物動態指標として10nMの血中濃度が持続する時間を用いて、毒性との相関を検討してもAUCと同様のモデルで表すことができた。さらに、GOT値が正常域を越えた肝機能低下患者はいずれも高度の骨髄抑制を示し、副作用発現のリスク・ファクターと考えられた。
以上、新規抗癌剤ドセタキセルを安全に使用する上で有用な統計モデルを構築するとともに、個別投与設計の科学的根拠となる基礎情報が得られた。

研究成果

• [文献書誌] K.TANAKA: "Effect of Cyclosporin Analogues and FK506 on Transcellular Transport of Daunorubicin and Vinblastine via P-Glycoprotein" Pharmaceutical Research. 13. 1073-1077 (1996)
• [文献書誌] K.NISHIGUCHI: "Pharmaceutical Studies for gene therapy : expression of human Cu,Zn-Superoxide dismutase gene transfected by lipofection in rat skin fibroblasts" Biological Pharmaceutical Bulletin. 19. 1073-1077 (1996)
• [文献書誌] F.KOMADA: "Effect of transfection with Superoxide dismutase expression plasmid on Xanthine/Xanthine Oxidase-induced cytotoxicitg in rat lung cultured cells" Biological Pharmaceutical Bulletin. 19. 1100-1102 (1996)
• [文献書誌] F.KOMADA: "Protective effect of transfection with secretable SOD(a signal sequence-SOD fusion protein coding cDNA)expression vector on Superoxide anion-induced cytotoxicity" Biological Pharmaceutical Bulletin. (発表予定).
• [文献書誌] K.OKUMURA: "Genotyping of N-Acetylation Polymorphism and Correlation with Procainamide Metabolism" Clinical Pharmacology and Therapeutics. (発表予定).
• [文献書誌] 日本臨床薬理学会: "臨床薬理学" 医学書院, 488 (1996)
• [文献書誌] 植松俊彦: "臨床薬理学" 南江堂, 274 (1997)