血管新生阻害の観点に立った新しいタイプの制ガン剤の開発

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07557300
• 応募区分: 試験
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 室田 誠逸 東京医科歯科大学, 歯学研究科, 教授 (50072989)
• 研究分担者: 及川 勉 (財)東京都臨床医学研究所, 化学療法研究部, 主任研究員 (40120141) ; 森田 育男 東京医科歯科大学, 歯学研究科, 助教授 (60100129)
• キーワード: 血管新生 / EPA / VEGF / VPF / 血管内皮細胞

研究概要

我々は既に微生物代謝産物であるラディシコールやエポネマシンが血管新生阻害作用を有することを明らかにしている。これら2つの微生物代謝産物はいずれもエポキシド基を有する。また現在最も研究が進んでいる血管新生阻害物質の1つであるフマギリン類縁体もこの官能基を有する。これらの知見の下に、エポキシド基は新規血管新生阻害物質を探索する際の有用な指標になるのではないかと考えた。そこでこの仮説を検証するために、この官能基を持つ微生物代謝産物リゾキシンが血管新生阻害作用をしめすかどうかについて鶏胚漿尿膜ほうとマウス背部皮下法を用いて調べた。リゾキシンは鶏胚漿尿膜上の血管新生を用量依存的に阻害し、また悪性腫瘍細胞が誘導する血管新生も有意に抑制することをマウス背部皮下法を用いて見出した。培養血管内非細胞を用いたin vitor実験は、リゾキシンが複数の血管内皮機能(プラスミノーゲンアクチベータ産生、増殖、遊走、管腔形成)を阻害することによって、血管新生阻害を発揮していることを突き止めた。さらに、エポキシド基を有する別の微生物代謝産物テプデシンも同様に複数の血管内皮機能を阻害することによって血管新生を抑制することを見出した。今後、エポキシド基がこれらの微生物代謝産物による血管新生阻害に直接関与しているかどうかを調べるために、この官能基を修飾するとその活性がどのようになるかを検討する予定である。

研究成果

• [文献書誌] T.Oikawa and M.Shimamura: "Potent inhibition of angiogenesis by wortmanoin,a fungal metabolite." Eur.J.Pharmacol.,. 318. 93-96 (1996)
• [文献書誌] T.Oikawa,M.Sasaki,M.Inose M.Shimamura,M.Kuboki et al.: "Effects of cytogenin,a novelmicrobial product,on embryonic and tumor cell-induced angiogenic responces in vivo." Anticancer Res.,. (in press).
• [文献書誌] E.Sugino,S.Fujimori,S.Hibino,T.Choshi et al.: "Synthesis of a new potent anti-angiogenic agent,17α-acetoxy-9α-fluoro-6αmethylprogesterone(9α-fluoromedroxyprogesterone acetate)FMPA" Chem.Pharm.Bull.,. (in press).
• [文献書誌] 及川勉,林純子: "血管新生実験法.血管新生のメカニズムと疾患(室田誠逸,井藤英喜編)" 医薬ジャーナル社, 11 (1996)