| 研究課題/領域番号 |
07557311
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
松木 則夫 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (70126168)
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| 研究分担者 |
斎藤 宗雄 実験動物中央研究所, 飼育技術研究室, 室長 (50167417)
寺本 民夫 帝京大学, 医学部, 助教授 (20133077)
鎌滝 哲也 北海道大学, 薬学部, 教授 (00009177)
野本 亀久雄 九州大学, 医学部, 教授 (50037355)
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| キーワード | 食虫目実験動物 / スンクス / 嘔吐 / 脂肪肝 / 生体防御 / 発ガン性 / 飼育繁殖 |
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| 研究概要 |
パーキンソン病の原因物質の一つとして知られているMPTPの主要代謝経路を検討したところ、スンクス及びラットのいずれにおいてもN-酸化反応であり、その活性の大部分にFMOが関与していた。一方両動物種間で脳ホモジネートにおける活性代謝物MPP^+生成酵素活性は大差ないのに対してスンクス脳のMPTPN-酸化酵素活性は検出限界以下であった。MPP^+の脳内濃度を検討したところ、スンクスはラットに比べ著しく高い濃度を示し、C_<max>およびT_<1/2>はラット脳のそれぞれ約2倍および約13倍であった。スンクスの免疫系の特徴をより明確にするため、未発達型T細胞応答を加え、より精度の高い座標軸の構築につとめているが、本年度は未発達型T亜集団群の一つであるTCRαβ^+CD4^-CD8^-が、lck非依存型に胸腺外で分化し、リステリア感染初期の防御に関与することを示した。スンクスにおける脂肪肝の原因について解明する目的で、VLDL統合のキ-蛋白質と考えられるMTPとACATとの関連について検討し、スンクス肝では両活性とも低下していることを明らかにした。さらにラット肝細胞を用いてACAT阻害薬を添加したところMTP活性は有意に低下し、LDLの添加では有意に上昇することを観察した。以上のことより、MTP活性の制御にはコレステロールエステルが重要であると考えられた。嘔吐に関するサブスタンスPの役割について更に検討し、RTXがサブスタンスPを遊離させることを証明した。エタノールには催吐作用だけでなく鎮吐作用があることを示し、その作用が中枢性であること、短期作用と慢性的な作用があり効力が異なることを明らかにした。
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