選択的β_3受容体遮断薬の開発研究

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07557327
• 研究種目: 試験研究(B)
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 柳澤 輝行 東北大学, 医学部, 教授 (90133941)
• 研究分担者: 山田 博章 日清製粉, 生物研, 主任研究員 ; 佐藤 靖史 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (50178779) ; 布木 和夫 東北大学, 医学部, 講師 (10172743)
• キーワード: β_2受容体 / β_1受容体 / イソプロテレノール / 心筋 / 脂肪細胞

研究概要

従来の競合的β拮抗薬(アテノロールやナドロール)のイソプロテレノールと選択的β_1受容体刺激薬のT-0509の陽性変力作用に対する拮抗作用をイヌ右摘出心室筋を用いて検討した。T-0509の陽性変力作用の濃度-反応曲線はアテノロールやナドロールにより平行に右に移動した。Schild解析すると、傾きは1になりアテノロール(pA_2=7.21)やナドロール(pA_2=7.47)により競合的に拮抗された。しかしながら、イソプロテレノールの濃度作用曲線のアテノロールやナドロールによる右への移動は平行でなく、拮抗薬の濃度を増加しても右への移動の程度が、その濃度通りではない結果が得られた。EC_<50>値を用い、Schild解析すると、二つのpA_2値が得られた。すなわち、アテノロール(pA_2(H)=7.49;pA_2(L)=4.21)、ナドロール(pA_2(H)=7.46;pA_2(L)=4.38)であった。イソプロテレノールの陽性変力作用は、β_2受容体の関与はわずかであり、もっぱらβ_1受容体を介して生ずるので、競合的拮抗薬の面からもイソプロテレノールの陽性変力作用に関与する受容体にはβ_1と非典型的β_1(あるいはβ_3)の二つの受容体があることが示唆された。
新たなβ_3受容体刺激薬・遮断薬の候補薬の合成は順調に行っている。ヒト脂肪細胞でのスクリーニングにおいて反応性の個体差があまりにも顕著なために、β_3受容体刺激薬の構造活性相関が追求できない。それゆえに、β_3受容体のクローニングとその表現システムの重要性がますます明かとなってきた。本研究に対する交付内定が今月(10月)末に来たために、β_3受容体刺激薬のスクリーニング以外の研究は現在途についたばかりである。

研究成果

• [文献書誌] Kageyama M,Yanagisawa T, Taira N: "Effets of sematin dil fumarcte, a norel Ca^<2+>antyonist, on cytosohc Ca^<2+>level and force of contraction in porcine coronary artery." Brit J. Phavmaiol.114. 1289-1295 (1995)
• [文献書誌] Okada Y., Yanagisawa T.: "Membrane potmticl regnletes the Ca^<2+>pensitivity of contra tile elements in coronary arterial smooth muscle." Heart Vessels. Suppl.9. 150-152 (1995)
• [文献書誌] Kurosawa H, Yanagisawa T, Taira N: "Biphacic antrgonisms of β-blocrers against positive introgic resporsa via β_1 adrenouptors in isolated cative right venitricnlav muscle." J. Cardiovasc. Pharmacol.27. 262-268 (1996)
• [文献書誌] 柳澤輝行: "Caチャネル作動薬の新しい動向" 循環器科. 37. 325-333 (1995)
• [文献書誌] 柳澤輝行: "Ca拮抗薬の種類と特徴" Clinical Calcium. 5. 840-846 (1995)
• [文献書誌] 柳澤輝行: "カリウムチャネルと過分極弛緩達関" 日薬雑誌. 106. 157-169 (1995)
• [文献書誌] Yanagisawa T.: "Molecular and Cellnlar Mechanisms of Cardiovasculan Regnlation" Springer-Verlag,Tokyo(in press), 11 (1996)
• [文献書誌] 柳澤輝行: "カルシウム拮抗薬-解明された基礎と臨床への応用-" 医薬ジャーナル社, 300(15) (1995)