| 研究概要 |
研究計画に基づきテレオシジンの分子構造と抗HIV活性発現の関連の解明を目指し、分子設計と合成を行い、次の成果を得た。
(1)benzolactam-V8-310の2つの不斉炭素に対する4つの光学異性体を必要量合成し、S,Sの立体配置を有する(-)-benzolactam-V8-310が最大のHL-60細胞の増殖抑制能と抗HIVを有し、作用濃度/細胞毒性濃度比も最大である結果を得た。
(2)teleocidinの活性な立体配座(twist型)を再現する化合物benzolactam-V8-310(炭素数10)をデザイン、合成し、その強い生物活性を証明しているが、その疎水性部分の活性への関与を検討するために、疎水性部分に関して異なる長さ(炭素数2から18の直鎖アルキル基)、異なる形状(炭素数5から16のシクロアルキル基およびadamanty methy基)を導入した化合物を合成する一般法を確立するとともに合成を行い、炭素数10から14のbenzolactam-V8誘導体に一次評価法として採用したHL-60細胞の増殖抑制能を指標とする活性の極大があることを見い出した。これはフォルボールエステル類、インゲノ-エルテル類との共通点であり、疎水性側鎖の共通した生理的役割が示唆された。また、その位置にさらに嵩高いアルキル基をもつBL-V8-23TMは1/1000までに活性が低下した。
(3)本研究進行中、プロテインキナーゼCのサブタイプのPKC δの立体構造がX先結晶解析により明らかにされた。本研究で扱うbenzolactamの骨格をその立体構造に対して、ドッキングシュミレーションを行うと、活性が低下した化合物で立体障害のために結合が抑制されることを見出した。
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