ヒト組織置換マウスを用いたヒト臓器機能と治療研究システムの開発

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07558078
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 野村 大成 大阪大学, 医学部, 教授 (90089871)
• 研究分担者: 栗下 昭弘 プロクター, アンド・ギャンブル極東(株)・科学技術本部毒性安全科, 主任研究員 ; 本行 忠志 大阪大学, 医学部, 助手 (90271569) ; 中島 裕夫 大阪大学, 医学部, 助手 (20237275)
• キーワード: ヒト組織置換マウス / 改良型SCIDマウス / ヒト臓器形態機能研究 / ヒト臓器障害研究 / ヒト疾患治療モデル / ヒト甲状腺機能 / ヒト皮膚日光過敏症テスト

研究概要

正常ヒト臓器の発生、分化、機能、およびその異常に関する研究は、人体実験が不可能であるため、極めて制限されたなかでしか成され得なかった。しかし、T、B両細胞機能や、NKおよびマクロファージ活性を欠如した重度複合免疫不全(SCID;Severe Combined Immunodeficiency)マウスの作製により、ヒト正常組織が2年以上にわたり、マウスの世代を越えて継代・維持ができるようになった。即ち、ヒト組織で一部置換したマウスを完成させた。
1.ヒト臓器(骨髄、皮膚、甲状腺、大腸、胃、肝、肺、胎児組織など)を改良SCIDマウスに移植し、2〜3年にわたり継代維持を行い、形態と生理機能(代謝、ホルモン分泌など)について調べた。特に、甲状腺は、TSH(甲状腺刺激ホルモン)を連続投与することにより、長期間、形態、機能が維持された。Na^<125>I投与により、大量に^<125>Iが移植ヒト甲状腺に取り込まれており、機能を維持していることが証明できた。また、ヒト胎芽組織は、SCIDマウスの中で、ヒト子宮内におけると同様に分化、成長することも確認できた。
2.正常ヒト皮膚置換マウスを用いた毒性および治療実験:ヒト正常皮膚に太陽紫外線に類似したB領域紫外線(288〜320nm)を毎日2000J/m^2(大阪近辺で真夏の正午頃、浜辺にて1時間浴びる量)以上を照射したところ、50万J/m^2を超えると、約75%に日光皮膚ケラトーシスが発生した。早期にケラトーシスになった皮膚は皮膚がんにもなりやすいこともわかった。また、円形脱毛症、乾癬等の皮膚疾患患者皮膚の維持を行い、ヒトリンパ球等による治療実験システムを開拓した。

研究成果

• [文献書誌] Kawaguchi,T., et al.: "Consecutive maintenance of human solitary and hereditary colorectal polyps in SCID mice." Cancer Detection and Prevention. 21. 148-157 (1997)
• [文献書誌] Nomura,T., et al.: "Induction of cancer,actinic keratosis and specific p53 mutations by ultraviolet light B in human skin maintained in SCID mice." Cancer Res.57. 2081-2084 (1997)
• [文献書誌] Wada,H., et al.: "Molecular evidence that most but not all carcinosarcomas of the uterus are combination tumors." Canser Res.57. 5379-5385 (1997)
• [文献書誌] Li,L.Y., et al.: "Dose rate effectiveness and potentially lethal damage repair in normal and double-strand break repair deficient murine cells by γ-rays and 5 fluorouracil." Canser Letters. 123. 227-232 (1998)
• [文献書誌] Hongyo,T., et al.: "Frequent p53 Mutations at Dipyrimidine Sites in Patients with Pyothorax-associated Lymphoma." Cancer Res.(in press). (1998)