サイクリックADPリボースとその誘導体を用いた糖尿病治療法の開発

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07558093
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 高沢 伸 東北大学, 医学部, 講師 (50187944)
• 研究分担者: 加藤 一郎 東北大学, 医学部, 助手 (50250741)
• キーワード: CD38 / cycic ADP-ribose / ADP-ribosyl cyclase / cyclic ADP-ribose hydrolase / 細胞内情報伝達物質 / トランスジェニックマウス / インスリン分泌 / 遺伝子クローニング

研究概要

本研究の目的は研究代表者らが新しく見出したグルコース刺激によるインスリン分泌の細胞内情報伝達物質であるcyclic ADP-ribose(cADPR)およびその誘導体を用いた糖尿病治療法開発の基礎研究である。平成7年度の研究は順調に進行し、以下の様に研究目的が達成された。
1.cADPR合成酵素をアメフラシ(Aplysia kurodai)卵精巣から大量に調製し(Nata, K., Sugimoto, T.,Tohgo, A., Takamura, T., Noguchi, N., Matsuoka, A., Numakunai, T., Shikama, K., Yonekura, H., Takasawa,S. and Okamoto, H. Gene 158,213-218(1995))これを用いてcADPRを酵素的に大量に調製することに成功した。
2.cADPR誘導体として8-アジドcADPRを化学的、酵素的に調製した。
3.cADPR合成酵素をインスリン産生細胞で過剰発現するトランスジェニックマウスを作成した(Kato, I., Takasawa, S., Akabane, A. Tanaka, O., Abe, H., Takamura, T., Suzuki, Y., Nata, K., Yonekura, H., Yoshimoto, T. and Okamoto, H. J. Biol. Chem. 270, 30045-30050(1995); Okamoto, H., Takasawa, S., Kato, I., Tohgo, A., Noguchi, N. and Yonekura, H. “Diabetes 1994", (Baba, S. and Kaneko, T. eds. ), Elsevier, Amsterdam, pp. 244-246(1995))。
4.cADPRによる細胞内プールからのCa^<2+>放出を増強させる因子としてカルモジュリン及びカルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素の存在を明らかにした(Takasawa, S., Ishida, A., Nata, K., Nakagawa, K., Noguchi, N., Tohgo, A., Kato,I., Yonekura, H., Fujisawa, H, and Okamoto, H. J. Biol. Chem. 270, 30257-30259(1995))。

研究成果

• [文献書誌] Shin Takasawa: "Requirement of calmodulin-dependent protein kinase II in cyclic ADP-ribose-mediated intracellular Ca mobilization." Journal of Biological Chemistry. 270. 30257-30259 (1995)
• [文献書誌] Ichiro Kato: "Regulatory role of CD38(ADP-ribosyl cycalse/cyclic ADP-ribose)in insulin secretion by glucose in pancreatic β-cells." Journal of Biological Chemistry. 270. 30045-30050 (1995)
• [文献書誌] Koji Nata: "The structure of the Aplysia kurodai gene encoding ADP-ribosyl cyclase, a second-messenger enzyme." Gene. 158. 213-218 (1995)
• [文献書誌] Kan-ichi Nakagawara: "Assignment of the CD38 gene encoding the human leukocyte antigen CD38(ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase)to chromosome 4p15." Cytogenetics and Cell Genetics. 69. 38-39 (1995)
• [文献書誌] Hiroshi Okamoto: "New aspect of the physiological significance of NAD, poly ADP-ribose and cyclic ADP-ribose." Biochimie. 77. 356-363 (1995)
• [文献書誌] Yasuhito Furuya: "Cloning of a cDNA encoding rat bone marrow stromal cell antigen 1(BST-1)from the islets" Gene. 165. 329-330 (1995)
• [文献書誌] Haruhiro Higashida: "Nicotinamide adenine dinucleotide regulates muscarinic receptor-coupled K^+(M)channels in rodent. NG108-15 cells." Journal of Physiology. 482. 317-323 (1995)
• [文献書誌] Tadahiro Karasawa: "NAD^+-glycohydrolase from Streptococcus pyogenes shows cyclic ADP-ribose forming activity." FEMS Microbiolgical Letters. 130. 201-204 (1995)
• [文献書誌] Atsuya Akabane: "Nicotinamide inhibits IRF-1 mRNA induction and prevent IL-1β-induced nitric oxide synthase expression in pancreatic βcells." Biochemical and Biophysical Research Communications. 215. 524-530 (1995)
• [文献書誌] Hikari Miyashita: "Human REG family genes are tandemly ordered in a 95-kilobase region of chromosome 2p12." FEBS Letters. 377. 429-444 (1995)
• [文献書誌] Hideto Yonekura: "Identification of the five essential histidine residues for peptidylglycine monooxygenase." Biochemical and Biophysical Research Communications. 218. 495-499 (1996)
• [文献書誌] Ichiro Kato: "Enhancement of glucose-induced insulin secretion in transgenic mice overxpressing human VIP gene in pancreatic β cells." Annals of. New York Academy of Science. (in press). (1996)
• [文献書誌] Masakyo Asahara: "Reg gene expression is increased in rat gastric enterochromaffin-like cells following water immersion stress" Gastroenterology. (in press). (1996)
• [文献書誌] 高沢 伸: "インスリン分泌におけるcyclic ADP-riboseの役割" 生化学. 67. 538-538 (1995)
• [文献書誌] 加藤一郎: "CD38トランスジェニックマウスのインスリン分泌" 生化学. 67. 538-538 (1995)
• [文献書誌] 東郷 暁: "CD38とアメフラシADP-ribosyl cyclaseのアミノ酸置換による酵素活性の変換" 生化学. 67. 540-540 (1995)
• [文献書誌] 篁 俊成: "CD38(ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase)とアメフラシADP-ribosyl cyclaseの遺伝子構造" 生化学. 67. 540-540 (1995)
• [文献書誌] 古谷保人: "ラットcyclic ADP-ribose合成酵素関連遺伝子産物BST-1の構造と発現" 生化学. 67. 697-697 (1995)
• [文献書誌] 宮下 曜: "Regファミリー遺伝子は全て同一の染色体部位に座位する" 生化学. 67. 540-540 (1995)
• [文献書誌] 赤羽敦也: "サイトカインのNO合成酵素誘導による膵β細胞機能障害とその防止の分子機構" 生化学. 67. 780-780 (1995)
• [文献書誌] 東郷 暁: "ヒトCD38のcyclic ADP-ribose合成・分解酵素活性について" 生化学. 67. 1323-1323 (1995)
• [文献書誌] 加藤一郎: "cyclic ADP-ribose合成酵素(CD38)を発現するトランスジェニックマウスにおけるインスリン分泌の増強" 糖尿病. 38. 131-131 (1995)
• [文献書誌] 篁 俊成: "ヒトcyclic ADP-ribose合成・分解酵素(CD38)の遺伝子構造と染色体座位" 糖尿病. 38. 236-236 (1995)
• [文献書誌] 東郷 暁: "セカンドメッセンジャーcyclic ADP-ribose合成・分解に必須なCD38のCys119とCys201" 糖尿病. 38. 236-236 (1995)
• [文献書誌] 成島陽一: "5つの遺伝子から構成されるマウスRegファミリーの全容の解明" 糖尿病. 38. 339-339 (1995)
• [文献書誌] 高沢 伸: "膵β細胞小胞体からのcyclic ADP-riboseによるCa^<2+>放出のCaM kinaseIIによる増強" 糖尿病. 39(印刷中). (1996)
• [文献書誌] 東郷 暁: "ATPは直接CD38に作用してcyclic ADP-ribose分解活性を抑制する" 糖尿病. 39(印刷中). (1996)
• [文献書誌] 池端史子: "糖尿病患者における抗CD38(cylic ADP-ribose合成・分解酵素)自己抗体の存在" 糖尿病. 39(印刷中). (1996)
• [文献書誌] 成島陽一: "ヒトREGファミリーの4つの遺伝子は第2染色体短腕12上の95kbp内に隣接して存在する" 糖尿病. 39(印刷中). (1996)
• [文献書誌] Hiroshi Okamoto: "The role of cyclic ADP-ribose in stimulus-secretion coupling in pancreatic β-cells." Sigeaki Baba and Toshio Kaneko(Elsevier), 244-246 (1995)
• [文献書誌] Hiroshi Okamoto: "Methods in Enzymology(Vitamins and Coenzymes, Part I and J)" D. B. McCormic, J. W. Suttie and C. Wagner(Academic Press)(in press), (1996)