| 研究課題/領域番号 |
07558117
|
|---|
| 研究種目 |
試験研究(B)
|
| 研究機関 | (財)実験動物中央研究所 |
|---|
研究代表者 |
大西 保行 財団法人 実験動物中央研究所, 腫瘍研究室, 室長 (70201382)
|
|---|
| 研究分担者 |
鈴木 修三 財団法人 歛験動物中央研究所, 前臨床研究部, 主任研究員 (80113439)
谷岡 功邦 財団法人 歛験動物中央研究所, 霊長類研究室, 室長 (10072406)
杉山 雄一 東京大学, 薬学部, 教授 (80090471)
稲葉 実 癌研, 癌化療センター基礎部, 主任研究員 (60085636)
|
|---|
| キーワード | トキシコキネティクス / ファーマコキネティクス / 抗癌剤 / I型薬剤 / サル / ヌードマウス / ヒト癌 / シスプラチン |
|---|
| 研究概要 |
新規抗癌剤の臨床効果の予測は難しく、動物実験で著しい効果を示しながら臨床的には毒性が先行し,抗腫瘍効果を得ないで脱落する薬剤が少なくない。このことは、抗癌剤開発のリスクを著しく高くしていると共に、薬効未定の臨床試験は、結果として治験患者に多くの不利益を与えることになりかねない。この原因として、マウスを用いた動物実験では、マウスにおける最大耐量を基準とした実験の成績がヒト臨床でのそれを過大に評価していることが指摘できる。そこで、この壁を打破するには、ヒトで到達できる血中レベルを前臨床試験段階で予測し、それに基づいて設定した投与量でヒト腫瘍に対する前臨床試験を行うことが不可欠であろう。
我々は、DDP、MMC、VP-16ののようなcell cycle phase-nonspecificな作用モードを示すI型薬剤では、AUC (薬剤濃度・時間)に依存した効果を示すことを報告してきた。本研究では、このことを抗癌剤の毒性発現にも応用可能であると仮定し、次の作業仮説を立てた。「I型薬剤では、ヒトとサルに各々の最大耐量を投与したときのAUCは近似する。」これが成立すれば、サルを用いたトキシコキネティクス試験からヒトでの最大AUCが予測できることになる。初年度の検討では、DDP、MMC、VP-16、ADR、CPMおよびACNUのI型抗癌剤をエントリ-し、例数が充分なものはDDPの実験である。DDPをアガゲサルに3.75mg/kg投与したところ、種々の毒性指標から本投与量はサルにおける最大耐量に近似する値であった。いっぽう、このときのサルにおけるAUCは、複数の文献から引用したヒト最大AUCと合致するものであった。
|
