| 研究課題/領域番号 |
07558236
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| 研究種目 |
試験研究(B)
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
藤田 正一 北海道大学, 大学院・獣医学研究科, 教授 (10143314)
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| 研究分担者 |
岩田 久人 北海道大学, 大学院・獣医学研究科, 助手 (10271652)
升田 真木彦 北海道大学, 大学院・獣医学研究科, 助教授 (00001719)
数坂 昭夫 北海道大学, 大学院・獣医学研究科, 助教授 (00002113)
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| キーワード | エゾヤチネズミ / CYP2D / CYP3A / 薬物代謝 / 多形 / モデル動物 / 薬物副作用 / 環境要因 |
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| 研究概要 |
薬物代謝の多形は薬物相互作用とともに、薬物の副作用の原因として注目されている。この薬物代謝多形の研究に必要なモデル動物の確立を本研究の目的とした。
1)エゾヤチネズミの薬物代謝多形
北海道大学キャンパス内の森林より採取されたエゾヤチネズミに、肝薬物代謝酵素P450の分子種の一つCYP2Dの発現が謙著に低い個体が数匹発見された。これらの個体はブニトロロール4位水酸化やイミプラミン2位水酸化等CYP2D依存の活性は顕著に低くかったが、その他のCYP分子種に依存する活性は他の個体と相違はなかった(Hoshi et al. Drug metab dispos 1995)。北大キャンパス内のエゾヤチネズミの捕獲、飼育に努めたが、飼育条件が確立出来るまでに雪の季節となってしまった。これまで、エゾヤチネズミはマウスの餌では飼育出来ないこと。ラットの餌の方が適していると思われるが、長期飼育にはなお餌の検討が必要であることが分かった。さらに、北海道各地よりエゾヤチネズミを採取し、活性を比較すると、地域毎に大きな差があることが分った。こちらの方は多形と言うよりも環境要因による活性の差であると思われる。現在これらの動物をつかって、実験動物として系を確立すべく、飼育中である。また、活性の変動をもたらす環境要因として餌の影響を検討するとともに、農薬などの体内蓄積状況の比較を行う予定である。
2)CYP2D欠損DAラットのもう一つの多形
DAラットはCYP2D欠損モデル動物として有名であるが、このラットの雄ではCYP3AレベルがWistar系ラットに比べて顕著に高く、CYP3A依存のテストステロン6β水酸化も高い値を示すことを発見した。CYP3Aはヒト肝臓では最も高い含量で存在する重要な酵素である。CYP2D欠損症にCYP3Aが多いと言うことは代償性の誘導と言うことも考えられ、さらに検討が必要である。
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