| 研究課題/領域番号 |
07670243
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| 研究種目 |
一般研究(C)
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
樋口 京一 京都大学, 胸部疾患研究所, 講師 (20173156)
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| 研究分担者 |
細川 昌則 京都大学, 胸部疾患研究所, 助教授 (00127135)
國貞 隆弘 京都大学, 医学部, 講師 (30205108)
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| キーワード | アミロイドーシス / 遺伝子治療 / コンジェニックマウス / apoA-II蛋白 / 老化促進モデルマウス |
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| 研究概要 |
アミロイドーシスは微細なアミロイド線維蛋白が細胞外に沈着する病態であり、本来生理的機能を持つ蛋白が突然変異による構造変化や、個体の老化によって線維状に重合、沈着することによって生体に障害を与える。これまで効果的な治療法の存在しなかったアミロイドーシスに対する遺伝子治療法の開発を目指のが本研究の目的である。今年度は以下の研究を行った。
1、コンジェニックマウスの作成:アミロイドーシスを引き起こすApoa2^c遺伝子をSAMR1系統に導入したコンジェニックマウスR1.P1-Apoa2^cを作成した。R1.P1-Apoa2^cは若齢よりアミロイドーシスを発症し、20%程度の寿命の短縮を認めた。またwildタイプのapoA-II(Apoa2^b)をSAMP1に導入したコンジェニックマウスP1.R1-Apoa2^bを作成した。P1.R1-Apoa2^bはアミロイドーシスの発症が完全に抑制されていた。さらにApoa2^cとApoa2^bをヘテロに持つマウス(R1.P1-Apoa2^<b/c>)でもアミロイドーシスの発症が遅延、軽減し、遺伝子治療の可能性を示した。
2、wild typeを発現する肝細胞移植実験:wildタイプのapoA-IIを産成するSAMR1の肝細胞を分離しコンジェニックマウス(R1.P1-Apoa2^c)の脾臓に投与し、Apoa2^bの発現をPCR法で検討している。
3、アミロイドーシス治療効果の解析系の開発:アミロイドーシス発症までには8-12ケ月という長期間が必要であった。アミロイドーシスの発症には核形成と伸長反応が必要であるがアミロイド線維を血中投与し核形成反応をスキップさせると、1ケ月でアミロイドーシスを発症できることを明らかにし、治療法評価に要する期間の短縮が可能になった。
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