エストラジオール抱合体の胆汁中排泄機構 -P糖蛋白の関与に関するin vivoでの検討-

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07670543
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 滝川 一 帝京大学, 医学部, 助教授 (70197226)
• キーワード: エストジオール / P糖蛋白 / ビンブラスチン / 胆汁 / エストラジオール-グルクロナイド / 先天性黄疸ラット / 胆汁酸 / 有機陰イオン

研究概要

我々はこれまでに胆汁うっ滞起因物質であるエストラジオール17β-グルクロナイド(E_217G)が、有機陰イオンの排泄障害のある先天性黄疸ラットEHBRでは胆汁うっ滞を起こさないことを報告した。これに対し最近のmultidrug resistant sarcoma cell lineを用いた実験から、E_217Gが抗癌剤の胆汁中排泄に関するP糖蛋白により胆汁中排泄される可能性が報告されている。本研究ではこれらのdiscrepancyに原因を明らかにするため、E_217Gを中心にストラジオール(E_2)抱合体の胆汁中排泄をSD系ラット(SDR)および先天性黄疸ラットEHBRで検討した。EHBRではE_217GおよびE_2抱合体の胆汁中排泄は著明に遅延した。胆汁中のE_2代謝物は、SDRではグルクロナイドおよびサルフェートの両者がみられたが、EHBRではグルクロナイドの排泄が特異的に阻害されていた。P糖蛋白の発現を増加させるphenothiazine投与により、その基質であるvinblastineの胆汁中排泄は促進されたがE_217Gの排泄は変化しなかった。しかし、E_217G大量投与によって生じる胆汁うつ滞はphenothiazine投与により抑制され、E_217G自身の胆汁中排泄も著明に増加した。SulfobromophthaleinによりE_217GおよびE_2抱合体の胆汁中排泄は著明に阻害されたが、類似の非代謝物であるdibromosulfophthaleinによっては、ほとんど影響を受けなかった。Vinblastineの腹腔内投与によってE_217GおよびE_2抱合体の排泄は影響されなかった。以上より、E_217Gは生理的にはSulfobromophthaleinと共通の有機陰イオン排泄経路により胆汁中に排泄されるが、大量投与時にはP糖蛋白もその排泄に関与するものと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] H. Takikawa, et al.: "Biliary excretion of estradiol-17β-glucuronide in the rat." Hepatology. 23(印刷中). (1996)
• [文献書誌] H. Takikawa, et al.: "Changes in biliary excretory mecharisms in the bile duct ligated rat." Dig Dis Sci. 41(印刷中). (1996)
• [文献書誌] H. Takikawa, et al.: "Effect of lithocholate-3-Sulfate and its amides on biliary excretion" Int Hepatol Commun. 5(印刷中). (1996)
• [文献書誌] H. Takikawa, et al.: "The mechanisms of biliary excretion of lithocholate-3-sulfate…" Dig Dis Sci. 40. 1792-1797 (1995)
• [文献書誌] H. Takikawa, et al.: "Biliary cefpiramide excretion-its reation to biliary…" Pharmacology. 51. 24-32 (1995)
• [文献書誌] H. Takikawa, et al.: "Colchicine inhibits lithocholate-3-0-glucaronide…" J Hepatol. 22. 88-93 (1995)
• [文献書誌] H. Takikawa, et al.: "Progress in Hepatology vol. 1 Cellular and Molecalor Biology" Elesevier(M. Yamanaka et al, eds) P15-P30, 144 (1995)