気道構成細胞内情報伝達におけるIP_3とcADPRの役割分担の解明

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07670650
• 研究種目: 一般研究(C)
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 佐々木 司 東北大学, 医学部・附属病院, 助手 (10241598)
• 研究分担者: 高沢 伸 東北大学, 医学部, 講師 (50187944)
• キーワード: 気道分泌腺 / カルシウム / イノシトール三リン酸 / サイクリックADPリボース / 気道平滑筋細胞 / 気道上皮細胞 / 塩素イオン分泌 / 塩素イオンチャンネル

研究概要

ネコ気管粘膜下腺腺房細胞およびウサギ気管上皮細胞を用いて、パッチクランプ法、Ussingの短絡電流法を主な方法として、気道分泌現象の細胞内機序について研究した。
1)気道粘膜下腺分泌細胞:マクロライド系抗生物質は、アセチルコリン(ACh)、フェニレフリン(αアゴニスト、Phe)によって惹起される粘膜下腺腺房細胞のK^+電流、Cl^-電流を同時に強力に抑制した。しかし、薬物の存在しない状態では、マクロライド系抗生物質はベースラインのK^+電流を選択的に増加させた。低濃度(1〜6nM)のAchは気道分泌細胞のK^+電流、Cl^-電流のオッシレーションを惹き起こす。Cl^-電流のオッシレーションは生理的な水分分泌を調節しているとされ、IP_3などにより遊離される細胞内Ca^<2+>濃度の振動に直接対応する。好酸球遊走阻止機能が報告されているTAK-225は、このCl^-電流のオッシレーションを遮断した。種々の検索から、この作用は細胞内Ca^<2+>の遊離機構に直接働いているものであることが示唆された。これらのことは、慢性的な分泌刺激下にある腺房細胞の電解質分泌は抑制し、定常状態の分泌は若干ではあるが増加させることを示すものである。またTAK-225は細胞内Ca^<2+>動員機構の解明に有用な試薬である可能性がある。
2)気道上皮細胞:亜硫酸ガス曝露により作成した亜急性気管支炎モデルウサギの気道上皮細胞は、細胞外ATPに対して正常とは全く異なる短絡電流を発生した。すなわち、正常上皮では一過性のCl^-電流の増加とそれに引き続く短絡電流の強い抑制を認めたが、気管支炎モデルではATP投与により持続的なCl^-電流の活性化が認められた。この新たなCl^-電流はcAMP依存性であることが判明し、慢性気管支炎上皮では何らかの機序により、正常上皮にはきわめて少ないかあるいは存在しない型のCl^-チャンネルが出現し過分泌の病態に関与していると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] M. Nagaki et al.: "Endogenous nitric oxide (NO) modulates calcium influx in airway submucosal gland cells." American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 151. A176 (1995)
• [文献書誌] N. Iwase et al.: "ATP increased CL^- secretion from non-ciliated epithelial cells and suppressed Na^+ absorption via Ca^<2+>-mediated pathway in rabbit trachea." American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 151. A183 (1995)
• [文献書誌] M. Nara et al.: "The inositol 1,4,5-trisphosphate(IP_3)-medicated sporadic oscillations of Ca^<2+>-activated K^+-current in tracheal smooth muscle cells." American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 151. A285 (1995)
• [文献書誌] T. Sasaki et al.: "SS320A, a newly developed expectorant, activated K^+-current in rat alveolar macrophage." American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 151. A484 (1995)
• [文献書誌] K. Sasamori er al.: "RS2-158,a newly developed putative IP_3-receptor blocder, abolished Ach- and IP_3-evoked currents in tracheal gland acinar cells." American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 151. A654 (1995)
• [文献書誌] S. Ebihara et al.: "ATP-induced potassium currents in rat alveolar macrophage." American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 151. A656 (1995)