| 研究概要 |
本研究は原因不明の慢性炎症性気道疾患である,びまん性汎細気管支炎(DPB)の成因および病態に関わる分子機構を解明することを目的とするものである.DPBの基礎病態として,気道上皮で特異的な発現される遺伝子が関わっていることが推定されるため,平成7年度にはまずこれらの気道特異的遺伝子の代表例として,CFTR,CC10遺伝子に焦点を当て,その構造異常の有無を検討した.ここでCFTRはCaucasus系白人に発症頻度が高く,DPBと類似の臨床像を呈する遺伝性の嚢胞性線維症(CF)の原因遺伝子であり,これまで500種以上の突然変異が報告されているが,東洋人におけるCFの報告例はきわめて少ない.一方,CC10は気道上皮細胞から分泌される抗炎症作用を有する蛋白であるが,疾患に対する関与は不明である.これまでに,欧米CF症例にみられるCFTR遺伝子の変異のうち,主要32病的変異の有無をDPB患者のゲノムDNAを用いて解析し,CFの原因となるCFTR遺伝子の主要変異がDPB患者には認められないことを明らかにした.さらに,CC10遺伝子に関しても,DPB患者のゲノムDNAないし気道上皮由来のmRNA(cDNA)を用いた解析から,アミノ酸をコードする塩基配列には全く異常は認められないことを証明した.平成8年度には,まず日/独混血のCF双生児例に新たに見いだされ,日本人母親から由来したと考えられるCFTR遺伝子変異(D979A,exon16)についてDPB症例でその有無を検討したが,この変異はDPB患者には検出されなかった.また,ΔF508をはじめとする多くの病的変異の集積するexon10の全塩基配列をDPB症例において解析したが,これまで報告のある正常亜型変異を認める他は有意な異常は検出されなかった.さらにDPB患者と健常者の気道上皮細胞において発現されるmRNA(cDNA)の質的・量的差異を,ブラッシングで回収されたそれぞれの気道上皮細胞から抽出したRNAのRT-PCR増幅によるdifferential display法により検討した.その結果,両群気道上皮間で異なる発現様式を示した複数の遺伝子を検出し,その構造および機能を現在解析中である.
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