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依存性薬物の精神依存能と精神毒性の発現にかかわる神経学的機序を検討する目的で、幻覚・妄想などの精神毒性を発現させる覚醒剤(メタンフェタミン:MAP)と、精神毒性を発現させないニコチン(NCT)について比較検討した。まず、ラットを用いて、精神依存の動物モデルである条件性場所嗜好(CPP)事態で、MAPとNCTの皮下投与により、いずれの薬物でもCPPが形成された。このことから、CPP事態においてMAPとNCTの強化効果(精神依存能に相当)を把握できることが示された。次に、MAPとNCTによるCPP形成における脳内報酬系の関与を検討したところ、いずれの薬物においても側坐核の関与が示されたが、内側前頭前野の関与はNCTにおいてのみ認められた。また、オペラント事態による薬物弁別実験で、CPP形成用量に近い用量を用いて、MAPあるいはNCTと生理食塩水(SAL)を弁別したラットにおいて、MAPのNCTへの般化も、NCTのMAPへの般化も認められなかった。以上のことから、MAPとNCTは強化効果を有すること、および、両薬物の強化効果における側坐核の関与が明らかとなったが、内側前頭前野の関与はNCTにおいてのみ認められた。また、強化効果を発現させる用量での弁別刺激効果は、両薬物で異なっていることが示された。
一方、MAPとNCTの精神毒性を検索するために、依存性薬物による精神毒性のモデルとされる自発運動の増感現象にかかわる側坐核のドパミン(DA)の変化を脳透析法により検討した。この結果、単回投与時には側坐核のDAに対して、MAPは増加効果を、NCTは増加傾向を示した。増感現象形成群では、MAPの効果に減弱が、NCTの効果に増強が認められた。このように、MAPとNCTの強化効果には脳内報酬系が関与しているものの、同経路における作用部位や作用様式の差異が、両薬物の強化効果や精神毒性の相違に関係している可能性が考えられた。
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