| 研究概要 |
申請者らは平成7年度の本研究により、世界で初めて膵β細胞に発現するK_<ATP>チャネルの単離・構造決定に成功し、その調節機構を明らかにした(Inagaki et al.,Science270,1995)。即ち、膵β細胞に発現するK_<ATP>チャネルが、申請者らが単離した内向き整流性のK^+チャネルのメンバー(Kir6.2)と、Aguilar-Bryanらによってクローニングされたスルホニール尿素(SU)剤のレセプター(SUR1)の複合体であることを明らかにした。一方、ノザン解析によれば、骨格筋や心筋にはKir6.2の発現は認められたが、SUR1の発現は認められなかった。そこで、平成8年度は、これらの組織には異なるSUレセプターが存在すると考え、ホモロジースクリーニングを行い、SUR1と68%のアミノ酸一致を有する新たなSUR(SUR2)のcDNAを単離した。SUR2は心筋・骨格筋のほか、脳や卵巣などに発現が認められた。そして、1)心筋・骨格筋のK_<ATP>チャネルがKir6.2とSUR2の複合体であること、2)K_<ATP>チャネルのSU剤やATPに対する感受性はSURサブユニットによって決定されること、を明らかにした(Inagaki et al.,Neuron11,1996)。さらに、申請者らはヒトKir6.2遺伝子の構造と染色体上の局在を明らかにし、ヒトSUR1遺伝子とKir6.2遺伝子が第11染色体短腕p15.1に隣接して存在することを明らかにした。インスリン非依存型糖尿病(NIDDM)との関連については、日本人NIDDM患者の同胞対解析を行ったところ、SUR1ならびにKir6.2遺伝子近傍の遺伝子マーカーとNIDDMに有意な相関は認められなかった(Iwasaki et al,Diabetes45,1996)。さらに、Kir6.2遺伝子には23番目のアミノ酸のGlu->Lys変異(E23K)、337番目のアミノ酸のIle->Val変異(1337V)等が認められたが、コーカシアン、日本人ともに健常人とNIDDM患者の間でそれらの頻度に差は認められなかった(Inoue et al.,Diabetes46,1997)。
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