ヒトGRF遺伝子導入の遺伝性侏儒症ラットにおける下垂体腺腫発症に関する研究

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07671146
• 研究種目: 一般研究(C)
• 研究機関: 宮崎医科大学
• 研究代表者: 片上 秀喜 宮崎医科大学, 医学部, 講師 (50204417)
• キーワード: 遺伝性侏儒症ラット / 遺伝子導入 / ヒトGH分泌促進因子(GRF) / 下垂体腺腫の発生 / GH非異存性のGRFの生理作用

研究概要

平成6年度までに、本邦において発見された遺伝性侏儒症ラットの病因として、GH構造遺伝子の点突然変異に基づく完全GH単独欠損を明らかにし、その病態のひとつとして、視床下部GH分泌促進因子(GRF)ならびにソマトスタチン(SRIF)遺伝子発現異常を解明した。正常ラットにヒトGRF遺伝子を導入したラット(hGRF-TgSD)を作出・継代・飼育し、その遺伝子発現ならびに内分泌機能を解析した。つぎに、hGRF-Tgとdrとの交配により、ヒトGRF遺伝子導入の遺伝性侏儒症ラット(hGRF-Tg dr)雄4匹、雌3匹を得、さらに、飼育繁殖した。
平成7年度では、1)本hGRF-Tg drの血中ラットGH濃度は測定感度以下。一方、血中hGRF濃度は異常高値であること、2)本hGRF-Tg drの体軸方向への成長は対照のdrと比較して変化がなく、同週齢の正常SDラットと比較して体重は約1/4(雄、生後3カ月)であること、3)生後6-9カ月以降の同hGRF-Tg drではhGRF-TgSDと同様に、そのほぼ全個体に下垂体腺腫が発生することなどが明らかとなった。下垂体腺腫の正常を免疫組織化学的手法を用いて解析したところ、HE染色上、一部の細胞に細胞分裂像を伴い、sinusoidパターンを示す好酸性(acidphilic)腺腫で、hGRF産生以外はGH/LH/FSH産生は認められず、極く少数のPRL/ACTH細胞が混在していた。本症ラットに発生する腺腫は、pure GRF-producing下垂体腺腫と診断した(東海大学病理、長村博士の協力を得た)。本研究結果より、GRFの長期、高濃度の刺激によりGH非異存性に下垂体腺腫が発生することが初めて明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Katakami H et al: "Growth hormone(GH)/prolactin(PRL)secretion and GH-releasing factor(GRF)receptor(Rc)gene expression in the development of pituitary adenoma in human GRF(hGRF)-transgenic rats." Endocrinology. 134. A666 (1994)
• [文献書誌] Ushiroda Y et al: "Increased expression of parathyroid hormone-related protein(PTHrP)in t he pituitary adenoma of human growth hormone(GH)-releasing factor(GRF)-transgenic rats(Tg)." Endocrinology. 134. A1334 (1994)
• [文献書誌] Genka S et al: "Acromegaly,diabetes insipidus and visual loss caused by metastatic growth hormone-releasing-hormone(GRH)-producing malingant pancreatic endocrine tumor in the pituitary gland." J Neurosurgery. 83. 719-723 (1995)
• [文献書誌] 片上秀喜: "正常ならびに遺伝性侏儒症ラットにおけるヒトGH/GRF遺伝子導入治療に関する研究。その1:ヒトGRF遺伝子導入正常ラットにおけるGH分泌。" 平成5年度成長科学協会研究年報. 17. 411-420 (1994)
• [文献書誌] 片上秀喜: "GHRH産生トランスジェニックラットの作製とその病態解析。" 第4回日本内分泌学会生涯教育集会資料集. 11-23 (1994)