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発作性夜間血色素尿症(PNH)の主病態は血液細胞膜表面でのGPIアンカー型蛋白の欠損に基づいている。最近、GPIアンカー生合成に関与する遺伝子が同定され、調べられたPNHの全症例にPIG-Aと命名されたこの遺伝子に変異を認めることから、PIG-AがPNHの原因遺伝子であると現在、考えられている。今回、PNH幹細胞の分化とGPIアンカー型膜蛋白の発現およびPIG-A遺伝子の変異の有無について検討した。
患者骨髄細胞を培養し、CFU-GMおよびBFU-E由来のコロニー/バーストを個々に取り出し、細胞表面上でのGPIアンカー型蛋白(CD59)の発現とPIG-A遺伝子の変異を検討した。PIG-A遺伝子の検討は、予め末梢顆粒球で確認されている変異領域をPCR法で増幅後、heteroduplex formation assayでPIG-Aの異常を調べた。その結果、以下の4つのカテゴリーに分類された。つまり、(1)CD59+でPIG-A変異を認めない、(2)CD59+でPIG-A変異を認める、(3)CD59-でPIG-A変異を認めない、(4)CD59-でPIG-A変異を認める、の各群が存在する。この中で(1)は正常クローン、(4)はPNHクローンと考えられる。(3)に関しては、末梢顆粒球に認められたPIG-A遺伝子領域とは別の領域に変異が見つかる可能性が考えられる。(2)に関しては、PIG-AがPNHの原因遺伝子であれば、説明出来ない現象である。ひとつの可能性としては、GPIアンカー生合成経路にPIG-Aとは別のバイパスする経路が存在していることが推定される。更に、同一患者にPIG-A遺伝子の複数の変異が認められている。複数のPNHクローンが多発し、その中で増殖優位性を示すクローンが造血細胞の主流を構成する可能性も考えられる。PIG-Aの変異を惹起させるようなgenetic instabilityに関連する別の遺伝子異常も想定される。今後は以上の問題点を明確にしていく予定である。
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