| 研究課題/領域番号 |
07671290
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
外科学一般
|
|---|
| 研究機関 | 千葉大学 |
|---|
研究代表者 |
浅野 武秀 千葉大学, 医学部, 講師 (80143311)
|
|---|
| 研究分担者 |
磯野 可一 千葉大学, 医学部, 教授 (70009489)
剣持 敬 千葉大学, 医学部・附属病院, 助手 (50215133)
貝沼 修 千葉大学, 医学部・附属病院, 医員
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
1995 – 1996
|
| キーワード | Farnesyltransferase Inhibitor / Manumycin / 膵癌 / MAPK / Ras |
|---|
| 研究概要 |
新たな膵癌治療法を開発する目的でFarnesyltransferase inhibitorであるManumycinの効果をヒト膵癌細胞株(SUIT-2 AsPC-1,MIA PaCa-2,BxPC-3)を用いて検討した。^3H-Thymidine up takeによる検討では、K-ras codon12のpoint matationの有無に関わらず濃度依存性に増殖は抑制されたが、50%抑制濃度は変異型細胞株に比べ野性型のBxPC-3が高かった。増殖刺激後のMAPKは変異型のSUIT-2の方が、BxPC-3より抑制された。また浸潤能もSUIT-2では10μMで抑制されたが、BxPC-3は同濃度では抑制されず30μMで抑制された。Manumycinによるapoptosisの誘導を検討すると、48時間培養でSUIT-2では100μMの高濃度でDNA 1adderが検出されたが、これ以下の濃度およびBxPC-3では検出されなかった。さらにManumycinで処理したSUIT-2をIX10^6個ヌードマウスに移植したところ、皮下腫瘍、肝転移ともに濃度依存性に抑制された。以上より、ManumycinはRasのfarnesyl化を阻害することにより、MAPKカスケードを介した細胞内シグナル伝達を抑制し、 能および浸潤能を抑制することが明らかとなった。またこれらの作用は変異型Rasを持つ細胞により強く現れる可能性が示唆された。これよりfarnesyl化阻害剤は90%以上変動Rasを有する膵癌の新たな治療薬として有望と考えられた。
|
