| 研究概要 |
臓器移植において術後感染症の予防・治療は拒絶反応・GvH対策と同様に重要な問題である。中でもサイトメガロウイルス(CMV)感染症は発症頻度・重症度からみて特に重要である。近年、臨床病理学的検討から移植後CMV感染症にはウイルス自体によるもの(網膜炎、腸炎など)と免疫病理学的機序によるもの(肺炎)の2つがあることが明かとなってきた。この免疫病理学的な発症機序を解明し、治療法を確立するのが本研究の目的である。申請者はマウスCMV(MCMV)を6週齢のBALB/cマウスに接種すると接種4週後にはウイルスは唾液腺にのみ存在するが、この時、抗CD3抗体をマウスに1回投与し宿主T細胞を活性化すると、抗体投与24-48時間後にマウスが間質性肺炎で死亡ことを見いだし、これが免疫病理学的機序によるCMV間質性肺炎のモデルと考えた。この系を用いて平成7年度までに以下の結果を得た。。
1.抗CD3抗体投与によりMCMV持続感染マウスの肺において多量のサイトカイン(IL-2,IL-6,TNF-α,IFN-γ)が産生される。
2.このサイトカインにより誘導性-酸化窒素合成酵素(inducible nitric oxide synthetase,INOS)が誘導され、その結果産生されるNOが間質性肺炎を惹起する。
この系を更に進め、平成8年度にはNO+O_2→NOxの反応にて生成されるNOXが直接の炎症惹起物質であると結論した。
更に平成8年度には、より臨床に即した移植後cMv感染症の発症病理を研究する目的にて以下の様な実験を行い、結果を得た。
1.MCMV潜伏感染(C3HxBALB/c)F1マウスに非感染BALB/cマウスの脾細胞を移植し、GvHR(Graft-versus host reaction)を誘導すると肺においてMCMVゲノムが検出されるようになった。
2.NO阻害剤投与マウスではMCMVゲノムの再発は認められなかった。またNOの基質であるアルギニン投与ではより多量のウイルスゲノムが検出された。
3.即ち、GvHRにともない産生されるNOにより潜伏ウイルスの再活性化が起きることが明かとなった。
以上、平成8年度には潜伏ウイルスの再活性化から間質性肺炎の発症にいたる一連の経過にNOが大きく関与していることを明かにした。
|
