外科病態下における肝微小循環制御機とNitric Oxide代謝動態

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07671416
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 久保 正二 大阪市立大学, 医学部, 助手 (80221224)
• 研究分担者: 井上 正康 大阪市立大学, 医学部, 教授 (80040278)
• キーワード: Nitric Oxide / ヌクレオチド / 門脈圧 / 類洞内皮細胞 / チトクロームP450 / グルタチオン代謝 / 管微小循環

研究概要

本研究における課題は生理的な状態および各種病態時における一酸化窒素(NO)の役割とその病態生理学的な意義を考察することである。まず生理的な状態におけるNOの意義を検討するため、ラットの門脈灌流モデルを用いて血管作働物質に対する応答を検討したところ、門脈圧は各種ルクレオチドで上昇したが、同時にNOの産生上昇もみられた。このNOの産生は主に類洞内皮細胞中の内皮型NO合成酵素によるものであった。すなわち門脈圧の上昇刺激に対してNOの産生を高めることによりその圧上昇を軽減し生体の恒常性を保つように制御されていることが示唆された。次に病態時におけるNOの意義を解析するためラット敗血症モデルを用いると、肝、肺および脾で著明にNO合成酵素(誘導型)が誘導され、生理的な状態時の約千倍ものNOが産生された。本モデルでは肝、肺に著しい障害が引き起こされるが、NO合成酵素阻害剤を投与すると、さらに病態は悪化した。特に肝障害発生の機序の一つとして、NOの産生を抑制することにより腹腔動脈、上腸管膜動脈血流が低下し、すなわち肝動脈血流、門脈血流共に低下し,病態の悪化につながりうることが判明した。また逆にNOは鉄含有蛋白質を攻撃し、ミトコンドリアでは呼吸鎖細胞質ではチトクロームP450などの酵素を失活させるこたが判明した。さらにNOは細胞内グルタチオン代謝とも密接に関与しており、感染病態とグルタチオン代謝としての生体防御の一側面を解明した。

研究成果

• [文献書誌] 池田一雄,他: "ラット肝Kupffer細胞におけるNitric Oxide産生機構" 薬理と治療. 23. 153-155 (1995)
• [文献書誌] Takemura S. et al: "Dynamic Aspects and role of nitric oxide in endotoxin-induced liver injury" Endothelium. 3. 99 (1995)
• [文献書誌] 竹村茂一,他: "エンドトキシン病態と一酸化窒素代謝の解析" 磁気共鳴と医学. 7. 202-206 (1996)
• [文献書誌] 南山幸子,他: "NO-H6からみたNO代謝動態と体内制御機構" 磁気共鳴と医学. 7. 207-210 (1996)
• [文献書誌] 竹村茂一,他: "エンドコキシン肝障害における一酸化窒素の役割" 薬理と治療. 24. 31-34 (1996)
• [文献書誌] Minamiyama Y, et al: "Dynamic aspect of glutathione and nitric oxide metabolism in endotoxemic rats" Am J Physiol. 271. G575-G581 (1996)
• [文献書誌] Inoue M. et al: "Methods in enzymology" Dynamic aspects of nitric oxide methabolism in the circulation and tissues, 6 (1996)