超細胞毒性物質アレナスタチンAをリ-ドとする新規抗腫瘍剤の創製

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07672265
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 小林 資正 大阪大学, 薬学部, 教授 (40116033)
• 研究分担者: 青木 俊二 大阪大学, 薬学部, 助手 (60252699)
• キーワード: 海洋生物 / 海綿 / デプシペプチド / アレナスタチンA / 細胞毒性 / チューブリン

研究概要

底生海洋生物が代謝し生産する物質の中には、陸上の動植物由来の天然物質とは異質の新規で多彩な化学構造を有し、顕著でかつ様々な生物活性を示す化合物が見出だされており、医薬化学における新しいリ-ド化合物の探索の視点から注目されている。私達も、海洋生物由来の新規生物活性物質の探索研究を続けており、KB cellに対しIC_<50>値が5pg/mlの著しく強力な細胞毒性を示す微量活性成分のデプシペプチドarenastatin Aを見出だし、2D-NMR解析、分解反応および分解物の不斉合成により絶対立体構造を決定している。
1.活性発現機作の解明やin vivoでの抗腫瘍性を解析するサンプルを確保するため、種々合成ルートを検討し、効率的な全合成法を確立した。
2.Arenastatin Aの化学構造と細胞毒性活性の相関を調べる目的で、各不斉炭素の立体異性体を合成した。その結果、各異性体は細胞毒性活性をほとんど示さず、arenastatin Aの活性発現には、天然型の立体配置が必須であることが判明した。
3.Arenastatin Aがチューブリンの重合を阻害することにより活性を発現することを明らかにしたほか、生体内で代謝されやすいことが判明したことから、代謝されにくいアナログを合成することにより、新しい抗腫瘍剤開発のリ-ド化合物としての展開を進めている。

研究成果

• [文献書誌] M.Kobayashi: "Arenastatin A,a potent cytotoxic depsipeptide from the Okinawan marine sponge Dysidea arenaria" Tetrahedron Letters. 35. 7969-7972 (1994)
• [文献書誌] M.Kobayashi: "The absolute stereostructure of arenastatin A,a potent cytotoxic depsipeptide from the Okinawan marine sponge Dysidea arenaria" Chem.Pharm.Bull.,. 42. 2196-2198 (1994)
• [文献書誌] M.Kobayashi: "A total synthesis of arenastatin A,an extremely potent cytotoxic depsipeptide,from the Okinawan marine sponge Dysidea arenaria" Chem,Pharm.Bull.,. 42. 2394-2396 (1994)
• [文献書誌] M.Kobayashi: "Improved total synthesis and structure-activity relationship of arenastatin A,a potent cytotoxic spongean depsipeptide" Chem.Pharm.Bull.,. 43. 1598-1600 (1995)