新規脂質性メデイエーターの性質を有するリゾフインゴミエリンの受容応答機構の解析

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07672342
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 岡島 史和 群馬大学, 生体調節研究所, 助教授 (30142748)
• 研究分担者: 正 公枝 群馬大学, 生体調節研究所, 教務員 (40201561) ; 戸村 秀明 群馬大学, 生体調節研究所, 助手 (70217553) ; 近藤 洋一 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (70008598)
• キーワード: リゾスフインゴミエリン / ホスホリパーゼC / Ca^<2+>動員 / G蛋白 / HL60白血病細胞

研究概要

Nieman-Pick病患者組織中ではスフインゴミエリナーゼ欠損のためリゾスフインゴミエリン(スフインゴシルホスホリルコリン;SPC)が蓄積している。このSPCはプロテインキナーゼCを阻害し、細胞内Ca^<2+>プールからCa^<2+>を動員し、細胞内ではセコンドメッセンジャーの様に機能すると考えられていた。我々は今回、SPCを無傷HL60白血病細胞に作用させると確かにCa^<2+>動員が観察されるがこのCa^<2+>動員は(1)百日咳毒素(PTX)感受性であること、(2)ホスホリパーゼC (PLC)の阻害薬であるU73122で完全に抑制されること、また(3)実際にイノシトールリン酸の蓄積が観察されることを見い出した。すなわちSPCはHL60白血病細胞において、G蛋白活性化→PLC活性化→イノシトールリン酸産生を経てCa^<2+>を動員していることを明らかにした。また細胞を好中球に分化させるとGi2, Gi3の増加を反映してG蛋白を介したPLC-Ca^<2+>系活性化は増強するにもかかわらずSPCによる応答は逆に顕著に減弱することも見い出した。すなわちSPCはG蛋白を直接活性化するのではなくG蛋白より上流の作用点(おそらく受容体)に作用していることが示唆された。このようにSPCは細胞内でセコンドメッセンジャーの様に機能するだけではなく、ホルモン様物質として、特異的な細胞膜受容体を介し細胞の外からも作用し得ることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] T. Kimura: "Thyrotropin-induced hydrogen peroxide production in FRTL-5 thyroid cells is mediated not by adenosine 3, 5 monophosphate, but by Ca^<2+> signaling followed by phospholipase A2 activation and potentiated by an adenosine derivative." Endocrinology. 136. 116-123 (1995)
• [文献書誌] K. Sho: "Cooperation of TSH but not basic fibroblast growth factor with an adenosine receptor agonist in Ca^<2+> mobilization from thapsigargin sensitive pools in single FRTL-5 thyroid cells." Endocrinology. 136. 770-778 (1995)
• [文献書誌] F. Okajima: "Intracellular cross-talk between thyrotropin receptor and A1 adenosine receptor in regulation of phospholipase C and adenylate cyclase in COS-7 cells transfected with their receptor genes." Biochem. J.306. 709-715 (1995)
• [文献書誌] F. Okajima: "Pertussis toxin inhibits phospholipase C activation and Ca^<2+> mobilization by sphingosylphosphorylcholine and galactosylsphingosine in HL60 leukemia cells. Implications of GTP binding protein coupled receptors for lysosphingolipids." J. Biol. Chem.270. 26332-26340 (1995)
• [文献書誌] F. Okajima: "Involvement of pertussis toxin-sensitive GTP-binding proteins in sphingosine 1-phosphate-induced activation of phospholipase C-Ca^<2+> system in HL60 leukimia cells." FEBS Lett. 379. 260-264 (1996)
• [文献書誌] 岡島史和: "ホルモン情報伝達とG蛋白(正常と異常)" 日本内科学会雑誌. 84. 138-145 (1995)
• [文献書誌] Leonard D. Kohn: "Molecular endocrinology: basic concepts and clinical correlations" Raven Press, 133-153 (1995)