| 研究概要 |
本研究では、血管内皮細胞における組織因子(Tissue Factor, TF)の発現・生成とその調節・制御機序、ならびに内皮細胞TFによる血管内凝固亢進や血栓形成機作についてin vitro,in vivo双方から解析する。更に、こうした基礎知見を基に、凝固異常-血管障害の予防と治療を目指した新たな創薬デザインを計る。この研究目的に沿って、H7年度の研究では以下の点を明らかにした。
1.ヒト血管内皮細胞でのTFの解析法として、ELISA、Flow-cytometer、procoagulant assayならびにRT-PCR法を確立し、TFのタンパク質および遺伝子レベルでの解析を可能にした。
2.活性化内皮細胞で新生され細胞表面に発現されたTFは、その60%がendocytosisによって分解・消去されるが、残りの40%は細胞表面からvesicleとして放出されることが明らかとなった。
3.内皮細胞でのTF発現には血流(shear stress)が大きく影響し、血流速度の上昇によって顕著なTF遺伝子の発現抑制が認められ、内皮細胞がshear stressに依存した遺伝子発現機構を備えていることが示された。
4.病気との関連では、自己免疫疾患に頻発する血管炎症時には、損傷血管内皮細胞からTFが血中に遊離・放出され、DICなど関連凝血病態の要因になっていることが示された。
来年度(H8)はニホンザルを活用した生体実験を進め、in vivoにおける内皮細胞でのTFの発現・生成、その生理的意義ならびに病気との関連等、臨床レベルとの接点となる課題を追求しつつ、内皮細胞TF関与の凝固異常症や血管障害に対する新たな治療薬剤の開発を図る。
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