ラット気管支喘息における気道過敏性発症機序の解明

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07672392
• 研究機関: 星薬科大学
• 研究代表者: 三澤 美和 星薬科大学, 薬学部, 教授 (20061294)
• キーワード: 気管支喘息 / 気道過敏性 / ムスカリン受容体 / Gタンパク / Caチャネル / ニューロキニン / β受容体

研究概要

気管支喘息の背景にある気道過敏性(AHR)の発症機序を、著者らが開発したラットアレルギー性気管支過敏性モデルを用いて検討し、以下の結果を得た。
1.反復抗原チャレンジをうけたラット気管支はAChに対して著しいAHRを示した。気道組織の膜標本を用いてmuscarinic receptorのagonistおよびantagonist結合部位を検討したところ、受容対数とantagonistに対する受容体親和性は対照群とくらべて差がみられなかったが、高親和性agonist結合部位に対するACh親和性は反復チャレンジ群において著しく高値を示した。この高親和性はGTPγSの存在下低下したことから、Gタンパク値の増加がAHRの発現と関連していることが示唆された。
2.Ca^<2+>free下でACh前処置した過敏性気管支にCa^<2+>を累積的に投与すると、正常気管支でのそれとくらべて著明な収縮が発現した。High K^+前処置ではそれがみられなかったことから、筋小胞体から遊離されるCa^<2+>または受容体作動性Ca^<2+>チャネルを介して流入するCa^<2+>の利用能がAHR時に亢進していることが示唆された。
3.正常ラット気管支のACh収縮はneurokinin(NK)Aの前処置によって有意に増強された。またneutral endopeptidase阻害薬の処置を行うとそれだけでACh誘発気管支収縮は増強された。その増強はcapsaicin、NK受容体阻害薬あるいは迷走神経切断によって抑制されたことから、NKの蓄積がNK_2受容体を介してACh遊離を促進し、AHRを起こす可能性が示された。
4.収縮特性や受容体結合実験の結果、アドレナリン作動性β受容体の機能および数は過敏性気管支においても変化しておらず、β受容体のdown regulationによってAHRが発現する可能性は否定できた。

研究成果

• [文献書誌] Chiba,Y.& Misawa,M.: "Characferistic of muscarinic cholinoceptors in airways of antigeninduced airway hyperrespongiveness" Comp.Biochem.Physiol.111C. 351-357 (1995)
• [文献書誌] Chiba,Y.&Misawa,M.: "Alferation in Ca^<2+> availability invdved in rat antigenically-induced airway hyperresponsiveness" Eur.J.Pharmacol.278. 79-82 (1995)
• [文献書誌] Chiba,Y.& Misawa,M.: "Inhibition of neutral endopeptidase increases airway responsiveness to ACh in nonsensitized normal rats" J.Appl.Physiol.78. 394-402 (1995)
• [文献書誌] Chiba,Y.&Misawa,M.: "Charaoferistics of β-adrenoceptors in airways of antigen-induced airway hyperresponsive rats" Pathophysiology. 3. 157-161 (1996)