生体適合性環状オリゴ糖による蛋白性薬物の製剤特性の改善

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07672464
• 研究種目: 一般研究(C)
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 上釜 兼人 熊本大学, 薬学部, 教授 (90040328)
• 研究分担者: 入江 徹美 熊本大学, 薬学部, 助手 (60150546)
• キーワード: シクロデキストリン / 蛋白性薬物 / 酵素安定性 / 凝集性 / 熱変性 / 非経口吸収性 / 放出制御

研究概要

生体適合性および機能性に優れるシクロデキストリン誘導体を用いて、ペプチド・蛋白性薬物の製剤特性の改善並びに様々な投与ルートにおける吸収性や薬効発現時間の制御に関する基礎的検討を行い、現在までに以下の知見を得ている。
1.シクロデキストリン誘導体(ヒドロキシプロピル化体、マルトシル化体、エチル化体、アシル化体、カルボキシメチル化体、硫酸エステル体など)とペプチド・蛋白性薬物(インスリン、酢酸ブセレリン、bFGFなど)との水溶液並びに固体状態における相互作用について、各種スペクトル法(UV、CD、FT-IRなど)、粉末X線回折、高感度熱分析などを駆使して相互作用および結合部位を特定した。
2.上記蛋白性薬物の化学的安定性、溶解性、蛋白分解酵素に対する各種シクロデキストリン誘導体の影響並びにポリペプチド性薬物の凝集・容器への吸着現象、熱変性挙動を検討し、シクロデキストリン誘導体による安定化、可溶化、自己会合抑制、放出制御などの機構を推定した。
3.疎水性シクロデキストリン(アルキル化体およびアシル化体)を用いて、生理活性ペプチド(酢酸ブセレリン)の油性懸濁液を調製し、薬物のin vitro放出挙動、ラット皮下投与時のin vivo吸収挙動並びに薬理効果を検討し、持効性に優れる予備的処方を構築した。
これらの知見は、ペプチド・蛋白性薬物の薬効発現時間の精密制御並びに有効性・安全性・使用性に優れる最適製剤処方確立のための基礎資料として有用であり、平成8年度に計画するラットを用いたin vivo鼻粘膜吸収実験において本研究の主な目的である吸収性改善に関する知見をさらに充足する予定である。

研究成果

• [文献書誌] Kazuhiro Fukunaga: "Aluminium β-Cyclodextrin Sulphate as a Stabilizer and Sustained-release Carrier of Basic Fibroblast Growth Factor" Journal of Pharmacy and Pharmacology. 46. 168-171 (1994)
• [文献書誌] Kazutaka Matsubara: "Controlled-release of the LHRH Agonist Buserelin Acetate from Injectable Suspensions Containing Triacetylated Cyclodextrins in an Oil Vehicle" Journal of Controlled Release. 31. 173-180 (1994)
• [文献書誌] Keiichi Tokihiro: "Potential Use of Maltosyl-β-cyclodextrin for Inhibition of Insulin Self-association in Aqueous Solution" Pharmaceutical Sciences. 1. 49-53 (1995)
• [文献書誌] Kazuya Abe: "Combined Use of 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin and a Lipophilic Absorption Enhancer in Nasal Delivery of the LHRH Agonist,Buserelin Acetate,in Rats" International Journal of Pharmaceutics. 123. 103-112 (1995)
• [文献書誌] Kazuya Abe: "Enhanced Nasal Delivery of Luteinizing Hormone Releasing Hormone Agonist Buserelin by Oleic Acid Solubilized and Stabilized in Hydroxypropyl-β-cyclodextrin" Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 43. 2232-2237 (1995)
• [文献書誌] Kazutaka Matsubara: "Improvement of Nasal Bioavailability of Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Agonist,Buserelin,by Cyclodextrin Derivatives in Rats" Journal of Pharmaceutical Sciences. 84. 1295-1300 (1995)