|
本研究の課題は、酸性薬物の血液脳関門排出過程を定量的に評価すること、及び排出輸送系と内因性物質輸送系との関連を明らかにすることであった。
実験は、脳マイクロダイアリシス法、in situ脳潅流法、静脈内投与法、脳細胞間液内投与法などの種々のin vivo実験法を用いて、酸性薬物プロベネシドおよびサリチル酸の血液脳関門透過性を血液側から脳側への流入速度と、脳から血液側への排出速度に分離して評価した。その結果、1)定常状態におけるの脳細胞間液中濃度、並びに脳脊髄液中濃度は、血漿中非結合型濃度よりも低く、脳室から脳細胞間液に向けての下り坂濃度勾配と、脳細胞間液側から血液側に向けての上り坂濃度勾配が成立していた。2)血液脳関門排出クリアランスに対する流入クリアランスの比は、プロベネシドで約5、サリチル酸で約8となり、両薬物ともに排出クリアランスは流入クリアランスを上回った。3)プロベネシドのBBB排出クリアランスは、蛋白修飾剤N-エチルマレイミドで有意に低下した。これらの知見に加えて、両薬物のBBB排出は、1)モノカルボン酸輸送系の基質である安息香酸、サリチル酸で有意に阻害されたが、2)パラアミノ馬尿酸や、有機カチオン系の基質であるN-メチルニコチン酸アミドとコリンではほとんど阻害されなかった。以上の結果より、プロベネシドとサリチル酸の脳移行性は制限されていて、それは上り坂濃度勾配に逆らって起こる積極的な血液脳関門排出に起因することが、定量的に明らかとなった。また、両薬物の血液脳関門排出には、モノカルボン酸輸送系が一部関与することが示唆された。
|
