ナトリウム排他作用を介するキニン系の降圧作用と新規降圧薬の開発

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07672472
• 研究種目: 一般研究(C)
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 馬嶋 正隆 北里大学, 医学部, 講師 (70181641)
• キーワード: キニン / キニナーゼ / キニノゲン / カルボキシペプチダーゼY / エベラクトンB / アンギオテンシンII / ナトリウム

研究概要

1)新規尿中キニナーゼ阻害薬のラット高血圧モデルで降圧作用
7週令の雄性正常およびキニン系欠損ラットの一側腎臓を摘出し、deoxycorticoster one acetate (DOCA) (5mg/kg/week)を投与し、飲用水を1%NaCl水にかえ、低レニン性高血圧を作成した。高血圧発症早期にラット尿中キニナーゼ阻害薬のエベラクトンBを投与すると、キニン生成のないラット(BN-Katholiek)では降圧作用は見られないが、キニン生成のあるラット(BN-Kitasato)では、降圧作用が見られ、新しい作用機序の降圧薬となる可能性があることが判明した。
2)動脈内食塩水持続投与による血圧の増大
正常ラットで血圧の増大しない量のアンギオテンシンIIを、キニン系欠損ラットに皮下投与すると、ごく早期から血圧が増大するが、その際、欠損ラットでは体内に水とナトリウムが貯留する。いわゆるボリューム負荷とナトリウム負荷が同時に見られるが、どちらの因子が血圧増大に主に関与するか調べた。
無麻酔無拘束の欠損ラットに、0.15MのNaCl水を6ml/kg/hourという高速で動脈内に持続投与しても全く血圧に変化がなかったのに対し、0.3MNaCl水を同速度で投与すると、血圧の増大が認められた。このことより、ボリューム負荷よりはナトリウム体内負荷のほうが血圧増大に重要な因子であることが判明した。

研究成果

• [文献書誌] Adachi, K. 他3名: "Oxytocin-induced natriuresis mediated by the renal kallikiein-kinin system in male anesthetized rats." Jpn. J. Pharmacology. 67. 243-252 (1995)
• [文献書誌] Majima, M. 他5名: "Ebelactone B, an inhibitor of urinary carboxypeptidase Y-like kininase, prerents the development of DODA-salt hypertension in rats." Eur. J. Pharmacology. 284. 1-11 (1995)
• [文献書誌] Majima, M. 他3名: "Calcium mobilization in density subpopulations of rabbit washed platelets." Int. J. Tissue Reacfions. XVII. 51-61 (1995)
• [文献書誌] Majima, M. 他4名: "Increase in vascular sensitivity to angiotensin II and norepenephrine after four-days infusion of 0.3M sodium chrolide in consciovs rats." Jap. J. Pharmacology. 69. 149-158 (1995)
• [文献書誌] Shoda, T. 他8名: "Induction of cycloxygenase type-2 (COX-2) in rat endometrium at the peak of serum estradiol during the esterus cycle." Jap. J. Pharmacology. 69. 289-291 (1995)
• [文献書誌] Katori, M. 他6名: "Induction of prostaglandin H synthase-2 in carrageenin-induced pleuriny and effect of a solective COX-2 inhibitor." Advance PG, TX, LT, Res,. 23. 345-347 (1995)
• [文献書誌] 馬嶋正隆,他1名: "医学用語ライブラリーシリーズ高血圧:分子メカニズムから病態・診断・治療まで" 羊土社,藤田敏郎編, 209 (1995)