ナトリウム排泄作用を介するキニン系の降圧作用と新規降圧薬の開発

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07672472
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 馬嶋 正隆 北里大学, 医学部, 教授 (70181641)
• キーワード: kininase / kinin / kidney / hypertensiun / Kallikrein / potassium / Ion channel / ATP sensitive potassium channel

研究概要

1)ラット尿中キニナーゼは、血中のそれと全く異なり、carboxypeptidase Y-like kininaseとneutral endopeptidaseであることが判明しているが、それぞれのキニン分解酵素のebelactone Bとthiorphanを、ラット高血圧モデルに長期間にわたり投与した。その結果、ebelactone B投与で高血圧の発症が完全に抑制された。その際には、心重量の減少、体内ナトリウムの貯留の解消、髄液・赤血球内ナトリウムレベルの低下が認められた。高血圧予防という新しい概念の抗高血圧薬のシ-ドコンパウンドになる可能性がある。
2)上記のモデルに、リポゾーム化したcarboxypeptidase Y-like kininaseにアンチセンスオリゴヌクレオチドを、腎選択的にターゲッティングし、血圧と腎電解質の排泄を、経時的に測定した。処置後、アンチセンスオリゴを投与した例で、ランダマイズドコントロールオリゴ投与例に比べて血圧の低下が認められた。それに伴って、尿中ナトリウム排泄の増大が確認された。ジーンターゲッティングの高血圧治療への応用が考えられる。
3)血中カリウムイオンを極くわずかでも増大させると、尿中カリクレイン分泌が増大することが判明しているので、カリウムイオンレベルをセンスするなんらかの機構が存在することが想定された、その機構の一つとして、ATP-sensitiveカリウムチャンネルが分泌に関与する可能性が判明した。グリベンクラミドのようなATP-sensitiveカリウムチャンネルブロッカーを使うと、カリクレイン分泌が高まる。尿細管細胞がゆっくりとした脱分極を起こして、細胞内カルシウムイオンを増大させ、分泌のためのサイトスケルトンの収縮のもたらすものと推定された。

研究成果

• [文献書誌] M Majima,et al.: "Significant roles of inducible cyclooxygenase-2 in angiogenesis in rat sponge implants." Jpn.J.Pharmacol.,. 75. 105-114 (1997)
• [文献書誌] M Majima,et al.: "Effects of an orally active non-peptide bradykinin B2 receptor antagonist,FR173657,on plasma exudation in rat carrageenin-induced pleurisy." Br.J.Pharmacol.,. 121. 723-730 (1997)
• [文献書誌] M Katori,et al.: "Role of the renal kallikrein-kinin system in the development of hypertension." Immunopharmacology,. 36. 237-242 (1997)
• [文献書誌] S Nakajima,et al.: "Effects of neutral endopeptidase inhibitor,BP102,on the development of DOCA-salt hypertension in kininogen deficient Brown Norway Katholiek rats." Int.J.Tissue Reac.,. (in press). (1998)
• [文献書誌] H Ito et al.: "Complete inhibition of DOCA-salt hypertension by urinary kininase inhibitor,ebelactone B." Hypertension,. (in press). (1998)
• [文献書誌] I Hayashi,et al.: "Bradykinin B2 receptor antagonists reduces scratching behavior induced by sodium deoxycholic acid." Br.J.Pharmacol.,. (in press). (1998)