創傷修復過程における末梢神経再生の分子機構-腫瘍壊死因子によるNGF遺伝子の発現制御

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07680695
• 研究機関: 岐阜薬科大学
• 研究代表者: 河野 通明 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教授 (00027335)
• 研究分担者: 林 恭三 岐阜薬科大学, 薬学部, 名誉教授 (00029935) ; 佐藤 仁彦 岐阜薬科大学, 薬学部, 助手 (00240945)
• キーワード: 腫瘍壊死因子 / 神経成長因子 / 創傷修復 / 繊維芽細胞 / インターロイキン-1 / 骨形成因子 / 受容体 / 転写調節領域

研究概要

1.腫瘍壊死因子(TNF)の繊維芽細胞に対する神経成長因子(NGF)産生促進作用は、その細胞増殖促進作用と同様、2種類存在する受容体のうちのタイプ1TNF受容体を介して引き起こされることを、各受容体に特異的な抗体を用いて明らかにした。一方、受容体以降の上記各作用発現に至るシグナル系は、少なくともMAPキナーゼ・カスケードの関与に関しては互いに異なることを明らかにした。すなわち、細胞増殖作用はMAPキナーゼカスケードの活性化を介して引き起こされるが、NGF遺伝子発現に至るシグナル系にはMAPキナーゼ系が関与していない可能性が示唆された。
2.TNFの繊維芽細胞に対するNGF産生促進作用は、創傷部位においてマクロファージなどより産生、分泌されているインターロイキン-1、インターフェロン-γ、さらに骨形成因子の共存によって、相乗的に亢進されることを明らかにし、TNFは上記各因子と共に繊維芽細胞に対して作用してNGF産生を強力に促進することで、創傷修復過程における必須の反応の一つである末梢神経再生に深く関与している可能性を提示した。
3.C-2セラミドがヒト繊維芽細胞に対して特異的に、NGF産生促進作用を示すことを見い出した。
4.マウスゲノムライブラリーよりNGF遺伝子のプロモーター領域(2kbp)を単離しそのなかにAP-1サイト、NFκBサイト、さらに最近他のグループよりNGF遺伝子転写調節領域に存在することが報告されている幾つかのエンサンサー、サイレンサー配列が含まれていることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Iwasaki,S.: "Distribution and characterization of specific cellular binding proteins for Bone Morphogenetic Protein-2." J.Biol.Chem.270. 5476-5482 (1995)
• [文献書誌] Sano,M.: "The activation and nuclear translocation of extracellular signal-regulated kinases(ERK-1 and -2) appear not to be required for elongation of neruites in PC12D cells." Brain Res.688. 213-218 (1995)
• [文献書誌] Oka,H.: "Constitutive activation of Mitogen-activated protein(MAP) kinases in human renal cell carcinoma." Cancer Res.55. 4182-4187 (1995)
• [文献書誌] Chatani,Y.: "Cell-type specific modulation of cell growth by TGF-β1 does not correlate with mitogen-activated protein kinase activation." J.Biol.Chem.270. 30686-30692 (1995)
• [文献書誌] Hattori,A.: "Tumor necrosis factor(TNF) stimulates the production of nerve growth factor in fibroblasts via the 55-kDa type I TNF receptor." FEBS Lett.379. 157-160 (1996)
• [文献書誌] Hattori,A.: "Bone morphogenetic protein-2 is markedly synergistic with tumor necrosis factor in stimulating the production of nerve growth factor in fibroblasts." Biochem.Mol.Biol.Int.(in press). (1996)