HCV特異的細胞障害性T細胞株のHCV変異株に対する細胞障害活性の検討

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07770378
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 金子 隆志 自治医科大学, 医学部, 助手 (10254913)
• キーワード: 慢性肝炎 / C型肝炎ウイルス / T細胞受容体 / 細胞障害性T細胞 / 免疫学 / アンタゴニズム

研究概要

本研究は、C型肝炎の免疫学的機序を解析するため、我々が樹立したC型肝炎ウイルス(HCV) core抗原特異的細胞障害性T細胞株を使用して、HCVの変異がいかに生態応答に変移を加えるかを解析すること目的として行った。我々の持つHLAB-44拘束性のC型肝炎ウイルスcore抗原特異的細胞障害性T細胞株は、C型肝炎ウイルスの88より96のアミノ酸を最小単位のエピトープといて認識する。この最小エピトープを様々な患者にて、そのシークエンスを解析したところ、94のアラニンがスレオニンに変化する突然変異が見つかった。この変異ペプチドを合成し、それを標的とする細胞障害活性を見たところ、その細胞障害活性がもとのペプチドに対するものより、低下していることが観察され、エスケープ変異としての意味を持つと考えられた。
さらに今回のこの変異ペプチドがTCRアンタゴニズム作用をもつか検討したところ、もとのペプチドに対して、わずかに1/1000の量が入っただけで、TCRアンタゴニズムにより、細胞障害活性が30から40%落ちることが観察された。この現象を臨床の状態に即して考え合わせると、野性株のウイルスのある中、ごく少量のまたわずか1残基が変異したウイルス株が出現してきたとき、宿主のウイルスに対する攻撃全体がウイルスのTCRアンタゴニズムにより反撃を受けるという状態を想定させる。今回我々が見つけた変異は、大量にあるときただ単純に少し宿主よりの認識を受けにくくなるというだけでなく、野性株の中にごく少量ある時でも変異ウイルスによる反撃は非常に効率よく効くというメカニズムを引き起こす可能性を示唆している。
このメカニズムはウイルスが宿主の免疫学的サーベイを逃れて、慢性感染の状態を続けることが出来るというメカニズムの一翼を担っていることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Kita,Hiroto: "A helper T-cell antigen enhances generation of hepatitis C virus-specific cytotoxic T lymphocytes in vitro" Journal of Medical Virology. 45. 386-391 (1995)
• [文献書誌] Harase, Ichiro: "Immune response to hepatitis C virus core protein in mice" Immunology and Cell Biology. 73. 346-352 (1995)
• [文献書誌] Kita, Hiroto: "HLA B44-restricted cytotoxic T lymphocyte responses to the peptides of HCV nucleoprotein residues 81-100 in patients with chronic hepatitis C" Jornal of Gastroenterology. 30. 809-812 (1995)
• [文献書誌] Kita, Hiroto: "A minimal and optimal cytotoxic T cell epitope within hepatitis C virus nucleoprotein" Journal of General Virology. 76. 3189-3193 (1995)
• [文献書誌] Kaneko, Takashi: "Three new cytotoxic T cell epitopes identified within hepatitis C virus nucleoprotein" Journal of General Virology. (in press).