心疾患に合併した肺高血圧に対する新治療法の開発のための疾患モデル動物を用いた研究-内因性センドセリンの病態生理液役割の解明とその拮抗薬を用いた新治療法の開発-

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07770493
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 宮内 卓 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (60222329)
• キーワード: エンドセリン / 心疾患 / 肺高血圧 / 治療法 / エンドセリン受容体遮断薬

研究概要

【目的】Endothelin-1(ET-1)は、肺血管を強力に収縮させることが知られている。心筋梗塞(Ml)による心不全には肺高血圧が合併するが、内因性ET-1がこの合併症の進展に関与するかは不明である。今回、肺うっ血および肺高血圧をおこしたMlラットの肺でのET-1の産生を検討し、そしてET受容体遮断薬の2週間の投与がこのラットの血行動態をどのように改善するかを検討した。
【方法と結果】ラットの左冠動脈を結紮してMlを作成した。Ml作成翌日より浸透圧ミニポンプにてET受容体遮断薬であるBQ123(15mg/rat/day)を2週間持続投与(Ml+BQ群)した。対照群にはMl作成翌日より生食を同期間持続投与した(Ml+生食群)。またSham手術群にも生食を持続投与した(Sham+生食群)。投与開始2週後に血行動態を測定した。(Ml+生食群)において、(Sham+生食群)と比較すると、右室収縮期圧及び中心静脈圧の著名な上昇が認められたが、BQ123の投与(Ml+BQ群)はどちらの変化も有意に改善した(上の表)。BQ123の投与は、Ml群の血圧には影響を与えなかった(上の表)。Ml作成2週後の肺におけるET-1mRNAの発現をノーザン解析にて調べたところ、Sham群に比べて著明に亢進していた。
【総括】心筋梗塞ラットの肺において、ET-1の産生が増大していることが示唆された。ET受容体遮断薬の2週間の投与は心筋梗塞ラットの肺高血圧および右心不全(中心静脈圧の上昇)を著名に改善し、この病態に対する治療薬になりうる可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Sakai S et. al.: "Endogenous endothelin-1 participates in the maintenance of cardiac function in rats with congestive heart failure; Marked increase in endothelin-1 production in the failing heart." Circulation. 印刷中.
• [文献書誌] Miyauchi T et. al.: "Increased endothelin-1 binding sites in the cardiac memranes in rats with chronic heart failure." Journal of Cardiovascular Pharmacology. 26. S448-S451 (1995)
• [文献書誌] Ishikawa S et. al.: "Elevated levels of plasma endothelin-1 in young patients with pulmonary hypertension caused by congenital heart disease are decreased after successful surgical repair." Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 110. 271-273 (1995)
• [文献書誌] Ishikawa S et. al.: "Influence of pulmonary blood pressure and flow on endothelin-1 production in humans." Journal of Cardiovascular Pharmacology. 26. S429-S433 (1995)
• [文献書誌] Sakai S et. al.: "Altered production of endothelin-1 in the hypertrophied rat heart." Journal of Cardiovascular Pharmacology. 26. S452-S455 (1995)
• [文献書誌] Ishikawa S et. al.: "Plasma endothelin-1 levels after exercise in patients with congenital heart disease." Journal of Cardiovascular Pharmacology. 26. S491-S493 (1995)