動脈硬化発症機序にアポトーシスの関与する可能性の検討

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07833005
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 福尾 惠介 大阪大学, 医学部, 助手 (40156758)
• 研究分担者: 森本 茂人 大阪大学, 医学部, 講師 (20150336)
• キーワード: Nitric Oxide / Apoptosis / Fas / Atherosclerosis

研究概要

血管の老化と考えられる動脈硬化は老年者の主要な死因である心筋梗塞、脳血管傷害の病因であるが、その発症メカニズムおよび根本的治療法は明らかではない。ところで、最近、動脈硬化巣におけるプラークの破壊が心筋梗塞や血栓症の発症機序に重要な役割を果たしていることが報告されている。しかしながら、プラーク破壊の機序に関してはほとんど明らかではない。本年度、我々はインターロイキン1によって血管平滑筋細胞(VSMC)から産生される大量のNitric Oxide (NO)がVSMC自身の細胞死を誘導し、しかも近傍の内皮細胞(EC)の増殖を促進すること(文献4)、また、ECから産生されるエンドセリンはNOによる細胞障害を増強することを明らかにした(文献3)。一方、NOによってVSMCからはサイクリックGMPが産生されるが、サイクリックGMPはTNF-αの産生を介してNOの産生を増強すること、すなわち、NOの産生系においてはサイクリックGMPを介したポジティブフィードバック機構の存在する可能性を示した(文献2)。さらに、NOが誘導するVSMC細胞死はアポトーシスであること、さらに、NOはVSMCにおいてFasの発現を促進することを明らかにした(文献1)。ところで、FasはFasリガンドと結合することによりアポトーシスを誘導するが、Fasリガンドは活性化されたTリンパ球に発現することが明かにされている。動脈硬化巣においては、マクロファージと同時に数多くのTリンパ球の集簇していることが知られている。したがって、動脈硬化巣においてFas陽性の細胞はTリンパ球が発現したFasリガンドによってアポトーシスの誘導されることが予想される。

研究成果

• [文献書誌] Fukuo,K.et al.: "Nitric oxide induces upregulation of Fas and apoptosis in vascular smooth muscle" Hypertension. (in press).
• [文献書誌] Inoue,T.,Fukuo,K.et al.: "cGMP upregulates nitric oxide synthase expression in vascular smooth muscle cells" Hypertension. 25. 711-714 (1995)
• [文献書誌] Nakahashi,T.,Fukuo,K.et al.: "Endothelin-1 enhances nitric oxide-induced cytotoxicity in vascular smooth muscle" Hypertension. 25. 744-747 (1995)
• [文献書誌] Fukuo,K.et al.: "Nitric oxide mcdiates cytotoxicity and basic fibroblast growth factor release in cultured vascular smooth muscle cells. A possible mechanism of neovascularization in atherosclerotic plaques." J.Clin.Invest.95. 669-676 (1995)