| 研究課題/領域番号 |
07F07187
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
福永 浩司 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授
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| 研究分担者 |
韓 峰 東北大学, 大学院・薬学研究科, 外国人特別研究員
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| キーワード | 脳血管障害 / 内皮型一酸化窒素合成酵素 / 脳血管保護作用 / カルモデュリン阻害剤 / アルツハイマー病 / スーパーオキサイド |
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| 研究概要 |
脳虚血に伴う脳血管障害における内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)の役割について調べた。マイクロスフェア脳塞栓モデルラットでは脳虚血後、脳毛細血管内皮細胞において内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)の誘導が起こり、慢性期においてはベータアミロイド蛋白質の毛細血管での蓄積が見られた。特に、誘導されたeNOSはアンカップリング状態に陥っており、脳梗塞部では一酸化窒素に代って障害性スーパーオキサイドが産生されることを見いだした。以前に、NOSの新しい阻害剤としてDY-9760eを報告した。その後、DY-9760eが薬物代謝酵素cytochrome P-450を阻害することが明らかとなり、他の薬物との薬物間相互作用が生じることが解った。私達はDY-9760eの活性代謝産物がcytochrome P-450を阻害しないことから、新しいリード化合物としてDY-9836を創製した。DY-9836はeNOSによるNO産生をDY-9760eと同等に抑制した。さらに、マイクロスフェア脳塞栓に伴って生じるeNOSによるスーパーオキサイドの産生を用量依存的に阻害することを明らかにした。DY-9836はDY-9760eに比べて脳内移行性が高いことが知られており、脳血管保護薬として優れている。さらに、血管内皮細胞障害に伴うベータアミロイド沈着に対する抑制効果を検討する。
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