近年の急速な高齢化社会への移行により神経疾患の発症率は年々高まっており、効果的な治療薬の開発が急がれている。そこで本研究では、色素上皮由来因子PEDFを利用した神経変性疾患に対する新規治療法の開発を目的に研究を行った。 1.PEDFの神経保護作用の解析 脳梗塞モデルラットに対するPEDFの神経保護効果を検討した。組換えアデノウイルスによりPEDFを過剰発現させたラットでは、一過性脳虚血後の梗塞体積や脳浮腫率の低下とともに変性ニューロン数の減少が認められた。また、脳虚血負荷により認められるマイクログリアの活性化、炎症関連遺伝子の発現誘導、アストロサイトやオリゴデンドロサイトの変性は、PEDFの過剰発現により強く抑制された。さらに、PEDFの過剰発現によりグルタミン酸トランスポーターやMn-SODの発現誘導が観察された。以上の結果より、PEDFは脳内においても神経保護作用を有することが初めて明らかとなり、その作用に、グルタミン酸毒性軽減作用、抗炎症作用、抗酸化作用、脳浮腫抑制作用など複数のメカニズムが関与していることが推定された。 2.脳内PEDF産生細胞の同定 PEDFの脳内における役割を明らかとするため、脳内PEDF産生細胞の同定を行った。正常成熟ラットの小脳におけるPEDFの主な供給源はプルキンエ細胞であることが明らかとなった。一方カイニン酸を投与することで神経細胞の変性脱落を誘導したラット小脳におけるPEDF蛋白及びmRNAの発現は、反応性アストロサイトにおいて観察された。 3.レポータージーンアッセイによるPEDF産生促進物質の探索 PEDF産生制御に基づく新規薬物の開発を目的にPEDF産生促進物質の探索を行った。植物由来単離化合物及び植物由来エキスについてスクリーニングを行った結果、和漢薬成分2種類及び植物由来エキス3種類にPEDF遺伝子転写促進活性が見いだされた。
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