造血器悪性腫瘍に対するテーラーメード医療確立のための基礎研究

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07J10478
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 西岡 千恵 高知大学, 大学院・医学系研究科, 特別研究員DC1
• キーワード: 白血病 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 / テーラーメード医療

研究概要

各種白血病細胞株からDNAを抽出しレセプター型チロシンキナーゼファミリーに属するFLT3の遺伝子異常をPCRで解析した。FLT3に遺伝子異常を有するMV4-11やMOLM13細胞ではその下流の生存刺激シグナルSTAT3,Akt/mTORやMEK/ERKシグナルが活性化していることをウエスタンブロット法とフローサイトメトリーで明らかにした。これらの白血病細胞は新規FLT3キナーゼ阻害剤(sunitinib)により効果的に細胞増殖が抑制されることをthymidine取り込み法、MTTアッセイやコロニーアッセイで明らかにした。また、FLT3キナーゼ阻害剤に暴露すると、これらの細胞は細胞周期のG0/G1相に集積しその後アポトーシスが誘導されることをpropidium iodide染色やannexin V染色により明らかにした。更に、新規FLT3キナーゼ阻害剤の細胞増殖抑制やアポトーシス誘導能のメカニズムの解明を試みた。FLT3キナーゼ阻害剤は細胞周期を負に制御しているp21^<waf1>蛋白質の発現を誘導し、抗アポトーシス蛋白質であるBCL2ファミリーメンバーに属するMCL-1やBCL-xLの発現を減弱させることを明らかにした。興味深いことにFLT3キナーゼ阻害剤を、下流の活性化シグナルであるmTORやMEKに特異的な阻害剤と併用すると白血病細胞の増殖抑制は相乗的に増強されることを見出した。細胞株を用いたこれらのin vitro実験結果から、FLT3阻害剤と下流シグナル阻害剤の併用はFLT3遺伝子に異常を有する白血病の新規治療戦略として有用であると考えられ、今後臨床検体に対する効果を検証しデータを蓄積して将来のテーラーメード医療の確立を目指したい。

研究成果

• [雑誌論文] Histone deacetylase inhibitors induce growth arrest and apoptosis of HTLV-1-infected T-cells via blockade of signaling by nuclear factor kappaB. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Komatsu N, Bandobashi K, Taniguchi A, Kuwayama Y, Togitani K, Koeffler HP, Taguchi H.
  • 雑誌名: Leuk Res. 32 ページ: 287-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of MEK/ERK signaling enhances sunitinib-induced growth inhibition and apoptosis of leukemia cells possessing activating mutations of the FLT3 gene. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Takeshita A, Taniguchi A, Komatsu N, Togitani K, Koeffler HP, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Leuk Res. 32 ページ: 865-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fludarabine induces growth arrest and apoptosis of cytokine-or alloantigen-stimulated peripheral blood mononuclear cells, and decreases production of Th1 cytokines via inhibition of nuclear factor kappaB. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Togitani K, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 41 ページ: 303-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of MEK/ERK signaling synergistically potentiates histone deacetylase inhibitor-induced growth arrest, apoptosis and acetylation of histone H3 on p21 (wafl) promoter in acute myelogenous leukemia cell. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Koeffler HP, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Leukemia (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] DHMEQ, a novel nuclear factor-kappaB inhibitor, induces selective depletion of alloreactive or phytohaemagglutinin-stimulated peripheral blood mononuclear cells, decreases production of T helper type 1 cytokines, and blocks maturation of dendritic cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Jing Y, Umezawa K, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Immunology. 124 ページ: 198-205
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kill502, a novel multi-targeted receptor tyrosine kinase inhibitor, induces growth arrest and apoptosis of human leukemia cells in vitro and in vivo. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Miwa A, Tasaka T, Kuwayama Y, Togitani K, Koeffler HP, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Blood 111 ページ: 5086-5092
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fludarabine induces apoptosis of human T-cell leukemia virus type 1-infe cted T cells via inhibition of the nuclear factor-kappaB signal pathway. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Koeffler HP, Taguchi H.
  • 雑誌名: Leukemia 21 ページ: 1044-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] ZD6474 induces growth arrest and apoptosis of human leukemia cells, which is enhanced by concomitant use of a novel MEK inhibitor, AZD6244. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Takeshita A, Yang J, Tasaka T, Yang Y, Kuwayama Y, Komatsu N, Togitani K, Koeffler HP, Taguchi H.
  • 雑誌名: Leukemia 21 ページ: 1308-10.
  • 査読あり
• [雑誌論文] AZD1152, a novel and selective aurora B kinase inhibitor, induces growth arrest, apoptosis, and sensitization for tubulin depolymerizing agent or topoisomerase II inhibitor in human acute leukemia cells in vitro and in vivo. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yang J, Ikezoe T, Nishioka C, TasakaT, Taniguchi A, Kuwayama Y, Komatsu N, Bandobashi K, Togitani K, Koeffler HP, Taguchi H, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Blood 110 ページ: 2034-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel treatment strategy targeting Aurora kinases in acute myeloid leukemia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe T, Yang J, Nishioka C, Tasaka T, Taniguchi A, Kuwayama Y, Komatsu N, Bandobashi K, Togitani K, Koeffler HP, Taguchi H.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 6 ページ: 1851-7
  • 査読あり
• [学会発表] Inhibition of MEK/EPK signaling potentiates the action of MS-275, a novel histone deacetylase inhibitor, in acute myeloid leukemia cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Chie Nishioka
  • 学会等名: 第66回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20071000
• [学会発表] 白血病細胞に対するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤MS-275の効果。 (2007)
  • 著者名/発表者名: 西岡 千恵
  • 学会等名: 第69回日本血液学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20071000